淀粉样蛋白前体蛋白因其与阿尔茨海默病的关联而得到了广泛的研究,科学家认为这种疾病与编码神经元之间接触形成的基因有关

自德国精神病学家和神经病理学家Alois
Alzheimer医学博士首次报道阿尔茨海默病患者大脑中存在老年斑以来已有100多年了。它导致了淀粉样蛋白前体蛋白的发现,该蛋白在脑中产生淀粉样蛋白片段的沉积物或斑块,这是阿尔茨海默氏病的可疑罪魁祸首。从那时起,淀粉样蛋白前体蛋白因其与阿尔茨海默病的关联而得到了广泛的研究。然而,淀粉样蛋白前体蛋白在神经元内和神经元上的分布及其在这些细胞中的功能仍不清楚。

然而,科学家强调阿尔茨海默氏症是一种多因素疾病。这意味着不同的患者可以在不同的信号传导途径中经历功能障碍。因此,应为每位患者单独选择治疗方案。该研究的作者认为,基于EVP4593的化合物可用于治疗存储操作钙通道活性增加的患者。

对于这项研究,张和合作者基因破坏了胆固醇和淀粉样蛋白前体蛋白之间的相互作用。令人惊讶的是,通过脱离这两者,他们发现这种操作不仅扰乱了淀粉样蛋白前体蛋白的运输,而且还扰乱了神经元表面的胆固醇分布。胆固醇分布改变的神经元表现出肿胀的突触和碎片轴突以及神经变性的其他早期征兆。

彼得大圣彼得堡理工大学(SPbPU)的一组神经生物学家发表了一篇关于阿尔茨海默病原因研究的文章,并提出了治疗方法。科学家认为这种疾病与编码神经元之间接触形成的基因有关。该团队还发现了一种可以大大减少这些基因突变的负面影响的物质。这项工作发表在神经科学。

据阿尔茨海默氏症协会称,佛罗里达州在美国人均阿尔茨海默病病例中排名第一。

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由佛罗里达大西洋大学脑研究所领导的一个神经科学家团队试图回答一个基本问题,他们寻求对抗阿尔茨海默病

记忆丧失被认为是由大脑中突触功能障碍引起的。神经元突触是不同神经元细胞(神经元)之间的接触位置。这种接触的任何异常都会对许多大脑功能产生负面影响,包括记忆。

在淀粉样蛋白前体蛋白中发现的突变与家族性阿尔茨海默病的罕见病例有关。虽然科学家已经对这种蛋白质如何变成淀粉样斑块有了很多了解,但对其在神经元中的天然功能知之甚少。在更常见的散发性阿尔茨海默病的情况下,最高的遗传风险因子是参与胆固醇转运而不是这种淀粉样蛋白前体蛋白的蛋白质。此外,旨在通过最小化淀粉样蛋白斑形成来解决阿尔茨海默病的各种临床试验都失败了,包括上个月宣布的Biogen之一。

具体而言,具有PSEN1ΔE9突变的神经元表现出存储操作的钙通道的活性增加。加入阻断储存钙通道的EVP4593化合物后,突变的负面影响大大减少,神经功能几乎恢复正常。因此,研究小组建议EVP4593和具有相似活性的化合物可能成为抗阿尔茨海默氏症药物的有希望的原型。

鉴于胆固醇在神经元生命的几乎所有方面广泛参与,张和合作者提出了关于阿尔茨海默病中淀粉样蛋白前体蛋白连接的新理论,特别是那些引发神经变性的微小突触的表面。

来自分子神经变性SPbPU实验室的一个研究小组研究了PSEN1ΔE9突变,这种突变导致某个基因区域的编码早老素1的去除。这种突变发生在芬兰的遗传性阿尔茨海默病患者身上。为了研究这种突变的特性,该研究的作者将早老素1的突变基因与编码荧光蛋白的基因一起添加到神经元培养物中。后者帮助科学家记录了突触形态的变化。同时添加突变基因和荧光蛋白基因,因此每个荧光神经元表达突变的早老素1基因。树突在其表面上具有小突起(刺),其形状指示突触的发展阶段和其活动。在具有PSEN1ΔE9突变的细胞中,蘑菇形刺的数量显着减少。这是神经元之间接触面积减少的标志。除了树突棘形状的变化之外,细胞还经历了传递钙离子的能力的变化,钙离子在神经冲动的形成中起重要作用。

在当地,阿尔茨海默病影响了棕榈滩县11.5%的医疗保险受益人和布劳沃德县12.7%的医疗保险受益人(比全国平均水平增加近18%)。

阿尔茨海默病是最广泛传播的神经退行性疾病之一,在老年患者中表现出来。起初患者经历短期和长期记忆障碍导致痴呆。导致阿尔茨海默病的确切原因和主要生理途径仍然未知,因此没有有效的治疗方法。目前可用的治疗药物只能减缓症状。该疾病的另一个问题是在早期阶段难以诊断。

全世界有5000万人患有阿尔茨海默病和其他痴呆症。据阿尔茨海默氏症协会称,每65秒就有一位美国人患上这种疾病,这会导致记忆,思维和行为方面的问题。

阿尔茨海默病可以遗传,在这种情况下,患者是突变的携带者。其中一些可以在编码淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的基因中找到。细胞酶(分泌酶)切割突变的蛋白质,并形成淀粉状蛋白肽。其他突变可能发生在编码早老素的基因中(细胞膜中的蛋白质是切割APP产生淀粉样蛋白的分泌酶的一部分)。所有这些都导致大脑中淀粉样蛋白斑的形成,并且这些斑块突破突触接触并因此引起疾病的发展。

活细胞成像揭示的淀粉样蛋白前体蛋白和突触膜胆固醇之间的相互调节研究的共同作者是Claire
E. DelBove和Claire E. Strothman,研究生;Roman M.
Lazarenko,博士,博士后研究员;黄辉,博士;和范德比尔特大学的Charles R.
Sanders博士,研究副院长和生物化学教授。

在发表在疾病神经生物学杂志上的一项研究中,张璋博士,资深作者,FAU脑研究所研究员,FAU施密特医学院助理研究教授,以及范德比尔特大学的合作者,解决通过设计淀粉样蛋白前体蛋白的多功能报告基因,并使用定量成像跟踪蛋白质的定位和移动性,以前所未有的精确度,这种阿尔茨海默氏症之谜。

我们的研究很有趣,因为我们注意到淀粉样蛋白前体蛋白和胆固醇之间存在特殊的关联,它们位于突触的细胞膜上,这是神经元之间的接触点,也是学习和记忆的生物学基础,张说。淀粉样蛋白前体蛋白可能只是导致胆固醇缺乏的众多并发症之一。奇怪的是,心脏和大脑似乎在与坏胆固醇的斗争中再次相遇。

  • 淀粉样蛋白前体蛋白是阿尔茨海默病背后的策划者还是仅仅是帮凶?

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尽管仍处于早期阶段,张博士及其在范德比尔特大学的合作者的这项前沿研究可能会对数百万患有或患有阿尔茨海默病的人产生影响,Randy
D. Blakely博士说。
,FAU脑研究所执行主任和FAU施密特医学院生物医学科学教授。仅在佛罗里达州,年龄在65岁及以上患阿尔茨海默病的人数预计到2025年将增加41.2%,达到预计的72万,这凸显了寻求医学突破的紧迫性。

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