对抗癌药物的研究都会先在实验器皿中进行,该研究的高级作者之一范德海登说

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在动物或人类中进行测试之前,大多数癌症药物在实验室培养皿中生长的肿瘤细胞中进行评估。然而,近年来,人们越来越认识到这些细胞生长的环境不能准确地模拟肿瘤的自然环境,并且这种差异可能产生不准确的结果。

撰文丨Anne Trafton

在一项新研究中,麻省理工学院的生物学家分析了通常围绕胰腺肿瘤的组织间液的组成,发现其营养成分与通常用于培养癌细胞的培养基不同。它也不同于血液,血液可以输送间质液并去除废物。

翻译丨董依明

研究结果表明,与这种液体更相似的培养基中生长的癌细胞可以帮助研究人员更好地预测实验药物如何影响癌细胞,麻省理工学院生物学副教授,科赫综合研究所成员Matthew
Vander Heiden说。癌症研究。

审校丨杨心舟

这是一个明显的声明,肿瘤环境很重要,但我认为在癌症研究中,钟摆已经向基因转移,人们往往会忘记这一点,该研究的高级作者之一范德海登说。

通常,对抗癌药物的研究都会先在实验器皿中进行,然后才在动物或人身上进行测试。但近些年大家逐渐意识到,实验室内癌细胞的生长环境与自然状态下肿瘤细胞的生长环境并不吻合,这种差异可能会导致实验结果产生误差。

Alex
Muir,前科赫研究所博士后现任芝加哥大学助理教授,也是该论文的高级作者,该论文刊登在4月16日的eLife期刊上。该研究的主要作者是麻省理工学院研究生Mark
Sullivan。

组织液是存在于细胞周围间隙的液体环境。在一项新的研究中,麻省理工的生物学家分析了胰腺癌细胞的组织液,发现其与实验室培养基的成分并不相同,而且也不同于用于营养供给与废物排出的血液成分。

环境很重要

“培养基的成分与组织液越相似,我们就能更准确地对抗癌药物进行研究。”Matthew
Vander Heiden说道,他是麻省理工学院生物学副教授,也是 Koch
综合癌症研究所的成员。

科学家早就知道,癌细胞代谢营养素的方式与大多数其他细胞不同。这种替代策略有助于他们产生他们继续生长和分裂所需的构建模块,形成新的癌细胞。近年来,科学家们开始寻求开发干扰这些代谢过程的药物,并且在2017年批准了一种此类药物用于治疗白血病。

“很明显,培养癌细胞的微环境很重要,但我认为现在已经转向基因分析技术来开展癌症研究,人们通常会忽略“培养环境”的问题。”Vander
Heiden说,他是该研究的主要作者之一。

开发此类药物的一个重要步骤是在实验室培养皿中培养的癌细胞中测试它们。通常用于生长这些细胞的生长培养基包括碳源(例如葡萄糖),氮和其他营养素。然而,在过去几年中,Vander
Heiden的实验室发现,在这种培养基中生长的癌细胞对药物的反应不同于在小鼠癌症模型中的反应。

环境很重要

怀特黑德研究所的成员兼麻省理工学院生物学教授大卫萨巴蒂尼也发现,如果药物生长在类似于人体血浆营养成分的培养基中,而不是传统的生长培养基,那么药物会对癌细胞产生不同的影响。

癌细胞代谢的方式与大多数细胞不同,这种特殊的营养获取策略可以让癌细胞获得生长所需的原料,不断分裂形成更多的癌细胞。近年来,科学家们一直致力于开发干扰癌细胞代谢的药物,并在2017年批准了一种用于治疗白血病的药物。

这项工作,以及世界各地其他几个团体的类似结果表明环境很重要,范德海登说。对我们来说真的是一个警醒,要真正了解如何找到癌症的依赖性,我们必须让环境正确。

在培养皿中测试药物对癌细胞生长的干扰能力至关重要。通常,培养基需要碳源,氮源,还有一些其他的营养素。然而过去几年,Vander
Heiden的实验室发现,药物在培养基与小鼠模型中对癌细胞的作用效果并不相同。

为此,麻省理工学院的研究小组决定研究组织间液的组成,组织间液可以吸收从血液中流过毛细血管扩散的营养物质。它的成分与血液的成分不同,在肿瘤中,它可能非常不同,因为肿瘤通常与血液供应的联系很差。

Whitehead 研究所的成员兼麻省理工学院生物学教授David
Sabatini也发现,对比药物对两种培养基中癌细胞的影响:类似人体血浆成分的培养基与传统培养基,产生的结果也不同。

研究人员选择将注意力集中在胰腺癌上,部分原因是因为人们知道它特别缺乏营养素。在从小鼠胰腺肿瘤中分离间质液后,研究人员使用质谱法测量了100多种不同营养素的浓度,发现组织间液的组成与血液的组成不同(并且通常与培养基的组成不同)用来生长细胞)。研究人员发现,肿瘤间质液耗尽的一些营养素是对免疫细胞功能很重要的氨基酸,包括精氨酸,色氨酸和胱氨酸。

“世界各地的类似结果都表明,癌细胞的生长环境对实验结果的确很重要,”
Vander
Heiden说。“这倒给我们提了个醒,要真正了解癌症细胞依赖怎样的条件生存,我们必须将其培养在准确的环境中。”

并非所有的营养素都在间质液中耗尽 –
有些更丰富,包括氨基酸甘氨酸和谷氨酸,已知这些氨基酸由一些癌细胞产生。

为此,研究团队最终决定对组织液的成分展开研究,组织液可以吸收毛细血管扩散到血液中的营养物质,其组成成分并不是与血液完全一样。而在肿瘤细胞之间的组织液成分差异就更大,因为肿瘤中的血液供给不如正常组织。

位置,位置,位置

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研究人员还比较了胰腺和肺部生长的肿瘤,发现间质液的成分可能因肿瘤在体内和肿瘤起源部位的位置而异。他们还发现,在相同位置生长但具有不同基因组成的肿瘤周围的液体之间存在轻微差异;然而,测试的遗传因素没有肿瘤位置那么大的影响。

于是,特别缺乏营养素的胰腺癌成了实验的对象。研究人员将组织液从小鼠胰腺肿瘤中分离,使用质谱法测量了其中100多种营养素的浓度,发现组织液的组成与血液的组成不同(并且通常与培养基的组成也不同)。研究结果显示,肿瘤组织液耗尽的一些营养素是对免疫细胞功能很重要的氨基酸,包括精氨酸,色氨酸和胱氨酸。

这可能说明了什么决定环境中的营养成分是由癌细胞和肿瘤内非癌细胞之间的相互作用决定的,范德海登说。

但并非所有营养素都在组织间液中耗尽,里面有一些营养素甚至更为丰富,包括一些由癌细胞产生的氨基酸,如甘氨酸和谷氨酸。

科学家此前发现,癌细胞可以募集那些非癌细胞,包括支持性基质细胞和免疫细胞,以帮助重建肿瘤周围的环境,促进癌症的存活和传播。

癌细胞的位置很重要

Vander
Heiden的实验室和其他研究小组正在开发一种更接近模仿肿瘤间质液成分的培养基,因此他们可以探索在这种环境中生长的肿瘤细胞是否可用于更准确地预测癌症药物会影响身体细胞。

将胰腺肿瘤细胞的生长与肺癌细胞进行对比,研究人员发现组织液的成分会因肿瘤在体内的位置而异;而在相同位置生长,但基因组成具有差异的癌细胞,它们的组织液也存在轻微差异;然而实验发现,“基因”并没有“肿瘤位置”具有那么大的影响。“组织间液中营养素的成分,主要是由肿瘤内癌细胞与非癌细胞之间的相互作用决定的。”Vander
Heiden说道。

该研究由美国国立卫生研究院,Lustgarten基金会,麻省理工学院精确癌症医学中心,抗癌药物,霍华德休斯医学研究所和麻省理工学院路德维希中心资助。

科学家此前发现,癌细胞可以通过募集那些非癌细胞帮助重建肿瘤周围的环境来保证癌细胞的存活和传播,包括支持性基质细胞和免疫细胞。Vander
Heiden的实验室和其他研究小组正致力于开发模拟肿瘤组织间液的培养基,力求探索在这种环境中生长的肿瘤细胞,是否可以用于更准确地预测癌症药物如何影响体内细胞。

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