商量人口选择微型癌症剖断了大概与免疫性疗法结合使用的水保药物,还足以用来评估哪些病者或许最快地对西妥昔单抗发生耐药性的测量试验

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一项重要的新研究显示,已经停止对广泛使用的靶向药物作出反应的肠癌患者可以从免疫疗法中受益。

癌症可以使新的免疫疗法更难以通过改变它们的斑点来看待 –
并且关闭细胞表面上的关键分子,否则通过治疗可以识别这些分子。

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研究人员发现,他们可以测试肠癌患者的样本,通过评估实验室中生长的微型肿瘤的分子变化来确定最有可能对免疫治疗产生反应的样本。研究人员利用微型肿瘤鉴定了可能与免疫疗法结合使用的现有药物,使其适用于更多患者。

科学家们发现,在发生耐药之前最初对西妥昔单抗有反应的肠道肿瘤对免疫系统更加明显

伦敦癌症研究所和皇家马斯登NHS基金会信托团队相信他们的研究结果可以帮助提高基于抗体的药物cibisatamab的有效性,并开辟评估患者是否会对实验室免疫疗法做出反应的方法。该研究于今天(星期一)发表在癌症免疫治疗杂志上,由英国癌症研究中心和癌症研究所(ICR)和皇家马斯登的NIHR生物医学研究中心资助。

  • 可能使他们容易受到免疫疗法的影响。

免疫疗法被证明是治疗一部分患者癌症的一种令人兴奋的新方法,但目前没有办法区分那些不会从那些不会受益的人,或者增加应答者数量的人。Cibisatamab是一种有前途的新型免疫疗法,可作为癌细胞和免疫系统之间的媒介。

一项II期临床试验已经开始测试对停用西妥昔单抗的患者进行免疫治疗的可能益处。

一个手臂附着在一种叫做癌胚抗原(CEA)的分子上,这种分子存在于几种癌细胞的表面,在肠癌中非常常见,因此可用于检测该疾病。另一只手臂拉过并激活一种称为T细胞的免疫细胞,然后可以攻击肿瘤。

伦敦癌症研究所和皇家马斯登NHS基金会信托基金会的一个研究小组阐明了肠癌对西妥昔单抗产生抗药性的各种复杂机制。他们的研究不仅可以导致新的治疗方法,还可以用于评估哪些患者可能最快地对西妥昔单抗产生耐药性的测试。

但ICR和皇家马斯登的研究小组发现,实验室培养的许多小肠癌能够隐藏治疗 –
他们能够通过从CEA分子的高水平切换到低水平来改变斑点。Cibisatamab在早期试验中显示出有希望的结果,但研究人员希望找出为什么有些肠癌对治疗有抵抗力,并找出使其适用于更多患者的方法。

该研究发表于今天(周一)着名的癌症细胞杂志,主要由英国癌症研究所资助,并得到了癌症研究所(ICR)和皇家马斯登的NIHR生物医学研究中心的额外支持。

他们从八名肠癌患者身上采集了活检样本,并使用了ICR开发的一种创新技术,在实验室中培养肿瘤的微型复制品。研究小组发现有三组细胞

肿瘤中大多数癌细胞表面有高水平的CEA,大多数细胞中CEA水平低的细胞和混合细胞。

在具有高CEA水平的肿瘤中,使用cibisatamab治疗可使生长减少96%,但CEA较低时仅增加20%,而CEA混合水平的肿瘤减少53%。研究人员使用专门的设备将具有高或低CEA的个体细胞分离出来,让它们沉淀一个月后再生长成肿瘤。他们发现CEA水平在再生肿瘤中发生了变化

  • 表明细胞可以迅速转换到不同的状态,并可以用它来躲避免疫治疗。

然而,仔细观察在微型肿瘤中活跃的基因,他们发现其表面具有低水平CEA的细胞在基因的WNT途径中具有增加的活性

  • 这是几种正在开发的新药物的目标。

研究人员研究了来自35名晚期肠癌患者的肿瘤样本,这些患者被ICR和皇家马斯登领导的西妥昔单抗临床试验作为一部分进行了治疗。

用WNT途径靶向药物称为端锚聚合酶抑制剂和豪猪抑制剂治疗肠癌微小肿瘤可提高CEA水平

增加其对免疫疗法的易感性。研究负责人,伦敦癌症研究所转化肿瘤基因组学负责人兼皇家马斯登肿瘤学顾问Marco
Gerlinger博士说:

癌症非常擅长躲避身体的免疫系统。最新成功的免疫疗法通过充当媒人将免疫系统与癌症结合起来,从而使它能够看到并攻击它。我们的研究发现,肠癌甚至可以避开最新的免疫疗法

  • 通过改变细胞表面关键分子的水平来改变它们斑点,从而使它们变得难以识别。

我们使用一种新技术来培养肿瘤的微型复制品,以开发一种测试患者是否会对免疫疗法做出反应的方法。最重要的是,我们能够确定一种现有的WNT途径抑制剂,可用于逆转这一过程。我们希望通过使免疫细胞更容易看到癌细胞,将来可以帮助免疫治疗更多的患者。

伦敦癌症研究所首席执行官Paul
Workman教授说:当我们摆脱一刀切的癌症治疗时,我们能够确定哪些患者最有可能对某种药物做出反应,并尽我们所能避免长期治疗耐药性,这一点非常重要。尽可能。

这项研究揭示了癌症能够隐藏在一种有前景的新型免疫疗法中的方式。虽然这项工作仍处于早期阶段,但它可以用来开发一种最有可能对这种药物做出反应的测试,并指出可能阻止或延迟抵抗的可能的药物组合。英国癌症研究肠癌专家Andrew
Beggs博士说:

微型实验室培养的肿瘤有可能改变我们在临床试验前测试药物的方式。通过微小的活组织检查,我们可以在实验室中重建肿瘤,以更好地反映患者的癌症,而不是传统的细胞生长方式。

这项研究是创建微型肠癌肿瘤(称为类器官)的一个例子,用于指导未来的实验性免疫治疗研究。我们可以使用类器官来了解更多关于癌症如何应对药物,同时测试多种治疗以发现潜在的脆弱性我们可能会瞄准。有机体模型越来越多地以这种方式用于帮助研究人员研究,开发和改进可能的治疗方法,以便在临床试验中进行测试。

西妥昔单抗对一些患有晚期肠癌的人有效 –
但这种治疗仅适用于大约一半的患者,并且大多数患者最终会因癌症变得耐药而停止反应。一旦肠肿瘤进展为对西妥昔单抗具有抗性,患者的治疗选择非常有限,并且迫切需要新的治疗方法。

这项新研究详细介绍了肠癌可以从一开始就通过获得性耐药来逃避西妥昔单抗治疗的多种不同方式。

令人惊讶的是,研究人员只能找到可以解释他们研究的36%肿瘤中耐药性发展的遗传变化。

但是,在七个停止对西妥昔单抗作出反应的患者中,有五分之一的肿瘤已经被来自肿瘤周围支持组织的非癌细胞严重浸润,这些细胞培养了癌细胞并帮助它们在治疗期间生长。

这一发现增加了我们对癌症进化的复杂性的理解,其中肿瘤通常采用遗传策略来逃避治疗或改变其环境,作为发展耐药性的非遗传方法。

研究小组随后研究了西妥昔单抗治疗前后肿瘤样本中不同类型的免疫细胞,以寻找解决耐药性癌症的新方法。

研究人员发现,平均而言,致癌的免疫细胞在对西妥昔单抗产生抗药性的肿瘤中的活性是从一开始就没有对该药物起反应的肿瘤的六倍。

研究人员认为,西妥昔单抗以一种能够将免疫细胞吸引到肿瘤的信号的方式杀死癌细胞

他们的研究结果表明,设计用于制止免疫系统制度的免疫疗法可能对这些癌症有效。

ICR和皇家马斯登的研究人员现已开始进行II期临床试验,该试验将两种免疫治疗药物nivolumab和relatlimab联合应用于晚期肠癌患者,这些患者的肿瘤已停止对西妥昔单抗和化疗联合应用。

这项新研究还确定了六种可引起西妥昔单抗耐药的新遗传机制。这些发现可能会导致更好的测试结果,以挑选出从一开始就不会对西妥昔单抗起反应或快速停止反应的患者

  • 这样他们就可以及早发现,并在可能的情况下转为其他治疗方法。

这项新研究是ICR雄心勃勃的战略的一部分,该战略通过世界上第一个“达尔文”药物发现计划来理解和克服癌症进化和耐药性。

ICR–一家慈善机构和研究机构 –
正在为新的癌症药物研发中心投资7500万英镑,以筹集最后的1500万英镑用于研究项目,旨在创造新一代的“反进化”治疗方案。

伦敦癌症研究所转化肿瘤基因组学团队负责人兼Royal Marsden
NHS基金会信托医学顾问医学家Marco Gerlinger博士说:

“在我们的新研究中,我们对复杂的生物学有所了解,这种复杂的生物学背后是肠癌能够逃避使用目标药物西妥昔单抗治疗的能力。

“大多数肠癌都是’免疫沙漠’ –
所以看到西妥昔单抗吸引免疫细胞进入这些肿瘤是非常令人兴奋的。在ICR和皇家马斯登,我们已经开始对肠肿瘤已经抵抗的人进行免疫治疗的临床试验西妥昔单抗和化疗。我很想看看免疫疗法是否可以释放免疫细胞并缩小这些肿瘤。

“我们的研究结果也可能导致更好的测试,以便肿瘤发生变化,这意味着他们不太可能对西妥昔单抗做出反应

  • 或者可能会停止反应 – 可以免除不必要的治疗。”

皇家马斯登NHS基金会信托基金和伦敦癌症研究所NIHR生物医学研究中心主任David
Cunningham教授说:

“这项研究强调了解癌症如何发展的重要性,特别是当它作为治疗的直接效应发生时。在这项研究中,抗体西妥昔单抗使得结直肠癌肿瘤可能对免疫疗法敏感。这一发现可能对我们为患者提供的治疗产生影响。这种病。“

英国癌症研究中心研究信息经理Rachel Shaw说:

“肠癌是英国第四大常见癌症,它是第二大癌症杀手。治疗抵抗力仍然是挑战的重要组成部分,因此我们找到治疗这种疾病的新方法至关重要。

“虽然西妥昔单抗适用于很多人,但大多数人最终会停止对他们的治疗作出反应。深入了解西妥昔单抗如何改变肠道肿瘤生物学的机制,使我们对下一个最佳治疗步骤可能是什么有了深入了解,我们期待前来看试验的结果。“

在ICR新的癌症药物研发中心担任癌症进化主任的Mel
Greaves教授说:“癌症是一个不断变化的目标,在他们的环境中不断适应和发展,以便他们能够生存,进步和逃避治疗。这项有趣的研究表明,癌症并不总是需要积累遗传变化才能变得具有抗药性

  • 它们还可以通过复杂而微妙的方式改变其行为及其直接环境,使治疗失效。

“通过揭示支持癌症进化和适应药物的机制,我们的研究旨在开辟新的治疗策略 –
在这种情况下,通过在免疫系统中更明显的肠癌中使用免疫疗法。这是一种方法,
ICR创建新一代抗进化疗法的开创性计划的核心,一旦我们筹集了1500万英镑用于完成我们的癌症药物发现中心。“

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