足球买球网站但过度炎症会损害健康细胞,去除受损的线粒体可以防止痛风等疾病中出现的急性炎症

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研究人员利用小鼠模型发现,去除受损的线粒体可以防止痛风等疾病中出现的急性炎症,以及遗传性疾病Muckle-Well综合征中出现的慢性炎症。

炎症是一种平衡的生理反应 –
身体需要它来消除侵入性生物和外来刺激物,但过度炎症会损害健康细胞,导致衰老和慢性疾病。为了帮助控制炎症,免疫细胞使用一种名为NLRP3炎性体的分子机器。NLRP3在健康细胞中无活性,但当细胞的线粒体(产生能量的细胞器)因应激或暴露于细菌毒素而受损时,它会被开启。

炎症是身体用来去除入侵生物或刺激物的保护过程,但过多的炎症会损害健康细胞并导致慢性疾病。

然而,当NLRP3炎性体卡在开位置时,它可能导致许多慢性炎症,包括痛风,骨关节炎,脂肪肝病和阿尔茨海默氏症和帕金森病。在一项新的小鼠研究中,加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员发现了一种独特的方法,可能有助于治疗一些慢性炎症性疾病:强迫细胞在激活NLRP3炎性体之前消除受损的线粒体。

为了帮助维持平衡的炎症,免疫系统的细胞使用称为NLRP3
炎性体的多蛋白寡聚体。当细胞健康时,这种分子机器不活跃或关闭,但一旦线粒体受到应激或细菌毒素的伤害就会被激活。

这项研究由细胞代谢公布的2019年4月11日,被领导的资深作者迈克尔卡琳,博士,医学加利福尼亚大学圣地亚哥医学院药理学和病理学和本和万达Hildyard主席特聘教授线粒体代谢病,和第一作者Elsa
Sanchez-Lopez博士,Karin实验室的高级博士后研究员。

然而,有时NLRP3保持开启,这可能导致慢性炎症性疾病如骨关节炎,痛风和阿尔茨海默氏症中出现的过度炎症。

在2018年发表在Nature上的一项研究中,Karin的研究小组已经证明受损的线粒体会激活NLRP3炎性体。研究人员还发现,当线粒体通过细胞内部废物回收过程(称为线粒体自噬)去除时,NLRP3炎性体被去活化。

现在,Michael
Karin及其同事已经找到了一种方法,通过在NLRP3有机会被激活之前消除受损的线粒体来缓解这种炎症。

在那之后,我们想知道我们是否可以通过故意诱导线粒体来减少有害的过量炎症,这将消除受损的线粒体,并反过来先发制人地抑制NLRP3炎性体激活,Karin说。但当时我们没有一种很好的诱导线粒体自噬的方法。

在Karin团队最近的另一项研究中,研究人员发现当受损的线粒体被称为线粒体自噬的细胞回收过程消除后,NLRP3被去活化。

最近,Sanchez-Lopez正在研究当巨噬细胞发现能够引发线粒体自噬的物质时,巨噬细胞如何调节胆碱(一种对新陈代谢至关重要的营养素)的摄取:胆碱激酶(ChoK)的抑制剂。随着ChoK的抑制,胆碱不再掺入线粒体膜中。结果,细胞感知线粒体受损,并通过线粒体自噬将其清除掉。

这使他们怀疑是否有可能通过故意诱导线粒体自噬来减少过度炎症,从而在NLRP3被激活之前去除受损的线粒体。

最重要的是,通过用ChoK抑制剂去除受损的线粒体,我们终于能够抑制NLRP3炎性体激活,Karin说。

当时,同事Elsa
Sanchez-Lopez一直在研究当巨噬细胞发现胆碱激酶抑制剂(ChoK)可诱导线粒体自噬时,巨噬细胞如何控制其对一种叫做胆碱的关键营养素的摄取。

为了测试他们在生命系统中控制NLRP3炎性体的新能力,研究人员转向了老鼠。他们发现用ChoK抑制剂治疗可预防尿酸引起的急性炎症(其积累会引发痛风突发)和细菌毒素。

ChoK抑制使胆碱结合到线粒体膜中,并且细胞器不再被标记为受损或需要通过线粒体自噬进行清除。

通过几项措施,ChoK抑制剂治疗还可逆转与遗传性疾病相关的慢性炎症,称为Muckle-Well综合征,这是由NLRP3基因突变引起的。一种这样的措施是脾脏大小

脾脏越大,炎症越多。Muckle-Well综合征小鼠的脾脏平均是正常小鼠的两倍,但是在ChoK抑制剂处理后它们的脾脏大小正常化。

NLRP3炎性体促进炎症,因为它引发两种非常有效的称为细胞因子的促炎分子的释放:白细胞介素(IL)-1和IL-18。根据Karin的说法,现有的药物可以阻断IL-1,但不能阻断IL-18。他的研究小组发现,ChoK抑制剂可以减少这两种细胞因子。

有几种疾病,包括狼疮和骨关节炎,其治疗可能需要对IL-1和IL-18进行双重抑制,Karin说。

本研究的共同作者包括Zhenyu Zhong,Alexandra Stubelius,Laela M.
Booshehri,Laura Antonucci,Ru Liu-Bryan,Robert Terkeltaub,Anne N.
Murphy,Hal M. Hoffman,Monica
Guma,加州大学圣地亚哥分校;德克萨斯大学奥斯汀分校的Shannon R.
Sweeney,Alessia Lodi和Stefano Tiziani;和Juan Carlos
Lacal,西班牙马德里Fuenlabrada大学医院。

该研究部分由国立卫生研究院资助(授予R01AI43477和R37AI043477,P42ES010337,P50AR060772,1101BX002234,R01DK113592,R01AR073324和R03AR068094),阿尔茨海默氏症研究用旋转硬币(CART),白血病和淋巴瘤协会(奖项7005-
14),VA研究服务优异评论奖(I01BX001660),CymaBay Therapeutics,ISCIII /
MICINN(Sara
Borrell奖学金),癌症研究所Irvington奖学金,预防癌症基金会董事会研究基金,美国肝病研究协会Pinnacle
Research奖项,国际癌症研究奖学金(iCARE)和AIRC由欧盟共同创立。

最重要的是,通过用ChoK抑制剂去除受损的线粒体,我们终于能够抑制NLRP3炎性体激活,Karin说。

为了测试NLRP3是否可以在生命系统中进行控制,研究人员决定在小鼠中测试这种方法。

据 细胞代谢 杂志报道,研究小组报告说,ChoK抑制剂可以预防由尿酸引起的炎症

  • 尿酸是一种在关节中形成结晶时会引发痛风的物质。

此外,用动物脾脏大小的标准化测量,用ChoK抑制剂治疗在Muckle-Well综合征的小鼠模型中逆转慢性炎症。

NLRP3通过诱导两种有效细胞因子的释放发挥其炎症作用:白细胞介素(IL)-1和IL-18。根据Karin的说法,目前存在能够阻断(IL)-1的药物,尽管它们不会阻断IL-18。

另一方面,根据目前的研究,ChoK抑制剂可以阻断这两种细胞因子。作者说,这项研究可能对狼疮和骨关节炎患者产生重要影响:

有几种疾病,包括狼疮和骨关节炎,其治疗可能需要双重抑制IL-1和IL-18。

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