目前用于杀死革兰氏阴性菌的大多数抗生素通过蛋白质孔隙进入细菌,图1多粘菌素B与这些体外半渗透膜模型的相互作用

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1929年,亚历山大·弗莱明首次发表了关于抗生素的《论青霉菌培养物的抗菌作用》的文章,因此这一年被称为“抗生素元年”。1944年,青霉素首次在美国生产出来,随后立即被投入到二战中治疗因伤感染的战士,拯救了难以数计的生命。因此人们把青霉素同原子弹、雷达并列为第二次世界大战中的三大发明。由此人们认识到抗生素在临床治疗中的重要作用。
随后,金霉素、氯霉素、土霉素、制霉菌素、红霉素、卡那霉素等一系列抗生素被发现并用于临床医疗。2011年10月18日,中国卫生部表示,在中国,患者抗生素的使用率达到70%,是欧美国家的两倍,但真正需要使用的不到20%。抗生素的滥用导致机体耐药性的增加,因此,解决机体耐药性成为现阶段研究的重点。

来自纽卡斯尔大学和英国ISIS
Neutron和Muon研究机构的科学家们共同开展了一个新项目,该项目正在增加我们对抗生素如何治疗细菌的理解。随着近年来抗生素耐药菌数量的增加,开发抗击这种抗药性的方法的能力对我们未来的健康至关重要。

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图1多粘菌素B与这些体外半渗透膜模型的相互作用

该团队在STFC位于牛津郡的ISIS工厂采用了一种称为中子反射计的技术来研究最后一种抗生素多粘菌素B如何与革兰氏阴性菌的外膜相互作用。这些耐寒细菌导致危及生命的疾病,如肺炎和脑膜炎,使其成为临床研究的关键目标。

不同于革兰氏阳性细菌的厚肽聚糖细胞壁,革兰氏阴性细菌拥有一个半渗透膜,由脂多糖和磷脂分子组成,并且具有选择性屏障功能。为了杀死革兰氏阴性菌,大多数抗菌药物主要通过用来摄取水溶性营养素的蛋白质孔道进入细胞内,从而发挥作用。半渗透膜上的蛋白质孔道的突变是机体抗药性产生的重要原因。因此,研究半渗透膜的渗透性与抗生素的相互关系是开发有效抗微生物剂的前提条件。
近日,来自英国Cell and Molecular
Biosciences研究所的科学家们通过在体外模拟出与生物膜相同的由脂多糖和磷脂分子组成的半渗透膜,并在此基础上探讨了多粘菌素B与这些体外半渗透膜模型的相互作用。该研究成果近期已经发表在Proceedings
of the National Academy of Sciences上。

科学家们越了解这些细菌膜,以及药物与它们的相互作用,我们就越有可能针对抗生素耐药性的威胁以及对我们治疗疾病的能力的影响。

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了解这些抗生素与革兰氏阴性菌外膜的相互作用至关重要,因为造成大多数医院获得性感染的六种生物中有四种是革兰氏阴性菌。

文章的研究者依次将磷脂单层和脂多糖单层从空气-水界面转移到固体基质上,制造出体外不对称磷脂-脂多糖半透膜模型,通过其他方法进行改良后,使得膜结构模型与前期研究的的固体基质上的不对称磷脂-脂多糖双分子层的值保持一致,从而保证该实验的科学性。
体内研究表明PmB的使用会导致半渗透膜的损坏,表现在疱状突起和脂多糖丢失导致半渗透膜的破裂。因此提出PmB可以与脂多糖复合形成通道,从而促进大分子物质穿过半渗透膜。基本机制归因于PmB替换了桥接相邻脂多糖分子负电荷所必需的二价阳离子的置换。研究者通过傅里叶变换衰减全反射红外光谱法监测了PmB使用后的半渗透膜的数据变化,并且证实了Pmb取代二价阳离子的观点。PmB通过取代作用嵌入生物膜内,增加了生物膜的通透性,促进了细胞对外部物质的摄取。
生物膜中的脂多糖在调节半渗透膜分子筛抵制抗生素对细胞内部的渗透中起重要作用。在未来,脂多糖和外膜蛋白之间的相互关系也需要被进一步研究,特别是半渗透膜中蛋白质发生的动态变化。总之,该结果证明了革兰氏阴性细菌的半渗透膜在其适应的生长温度下呈现出紧密堆积的液晶相。不同体外模型的比较表明,在半渗透膜与抗生素相互作用的研究中,脂多糖扮演了一个十分重要的角色。
原文:

来自纽卡斯尔大学细胞与分子生物科学研究所的Jeremy
Lakey教授说:目前用于杀死革兰氏阴性菌的大多数抗生素通过蛋白质孔隙进入细菌,这些孔隙可以突变以抵抗药物。多粘菌素B通过直接破坏细菌来杀死细菌。外膜结构。开发这些不同类型的药物分子是我们可以用来克服多年来积累的抗生素耐药性的一种策略。

靶向外膜提供了杀死病原体的替代方法,我们的新数据向我们展示了为什么细菌容易受到这种类型的攻击。它们需要保持外膜的灵活性,但是这提供了多粘菌素所利用的弱点。

在世界上首先,该团队能够使用外膜的人工模型不仅解释多粘菌素B功能的温度依赖性,而且还支持细菌在生长温度变化时主动控制其外膜粘度的观点。

该模型 – 使用ISIS Neutron和Muon Source中的中子技术于2013年创建 –
提供了一个真实的框架,可准确再现革兰氏阴性外膜的基本不对称结构和不渗透性。

使用该模型,该团队能够模拟初始插入和随后的过程,通过该过程,抗生素破坏外膜的结构并增加膜渗透性,导致细胞死亡。

来自ISIS NeutronMuon Source的Luke
Clifton博士说:革兰氏阴性菌的外膜是这些微生物与其外部环境之间的屏障。我们与纽卡斯尔大学的同事一起开发的这种表面模型允许我们在生物体中发现的条件下获得关于这种屏障的分子水平细节。

作为中子是一个高度适应性强,无损伤的分子结构,它可以在这些复杂的系统中发现的不同的生物分子之间的区别的探测中子科学的关键是这些研究。这使我们能够在生物中找到各个部件的膜,并检查它们在抗生素相互作用过程中如何变化。

团队使用的ISIS
INTER仪器允许更高的分辨率和更高的测量速度,这意味着科学家们可以准确地研究生物系统的动态。

该团队现在计划研究细菌如何产生抗多粘菌素的抗性机制,这将有助于第二代分子的设计,当多粘菌素本身变得不那么有效时使用。

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