足球买球网站她感到他也知晓消化道中的细菌,人类的抗生素滥用和误用场境逐年加强

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整形外科患者感染抗生素耐药细菌,没有人知道原因。康涅狄格州的微生物学家在水蛭的肠道中找到了答案。他们今天在mBio上发表的研究证明,在环境中发现的微量抗生素可以促进细菌耐药性。

抗生素 的滥用导致的细菌耐药已经成为严重威胁人类健康的焦点问题。

来自分子和细胞生物学系的UConn微生物学家Joerg
Graf非常熟悉水蛭胆。多年来,他检查了数以千计的内容。他研究了细菌如何在不使动物生病的情况下在动物的消化道内生活,水蛭是一个完美的研究案例;其中只有两种主要类型的细菌,关系相对简单。由医疗供应商筹集的水蛭,在欧洲捕获的水蛭,吸收了他们从康涅狄格州校园W地下的池塘里聚集的学生,格拉芙知道他们所有人,以及他们所有的怪癖。

近些年,不断有研究报道抗生素在环境中的残留及转归现状,抗生素的污染及其产生的一系列生态效应和对人群健康的影响开始引起人们的广泛关注。

他认为他也知道消化系统中的细菌。但在2011年,他得到了一个令人讨厌的惊喜。他的一名研究生Sophie
Colston在种植细菌方面遇到了麻烦。它是一种气单胞菌,通常在水蛭中表现很好。他们将气单胞菌菌株喂给水蛭,然后检查菌株在肠道中的生长情况。这次,气单胞菌菌株出了问题。Lidia
Beka是他实验室的另一名研究生,他追求的是这项事业。

抗生素主要应用于人类和动物的疾病治疗。但是发展至今,人类的抗生素滥用和误用情况日益加重,同时兽用抗生素主要作为动物预防性用药和生长促进剂
被大量使用。

由于某种原因,它在原生栖息地生存艰难,贝卡说。

研究表明,抗生素被机体摄人吸收后,绝大部分以原形通过粪便和尿液排出体外,对土壤和水体等环境介质造成污染。

与此同时,整形外科医生开始报告患者感染了对环丙沙星耐药的气单胞菌的问题,环丙沙星是一种重要的抗生素。所有患者均接受了水蛭治疗,以改善手术部位的血流量。嗜水气单胞菌是一个庞大而多样化的群体,其中许多可以靠血液生存,这意味着如果它们进入伤口就会引起感染。但通常他们很容易用环丙沙星治疗,并且医院里没有Cipro抗性气单胞菌的来源。抗药性气单胞菌必须来自水蛭

但是如何?这些动物在特种农场饲养,饲喂受控制的饮食,并且仅对一名患者使用一次。

足球买球网站,如果没有去过医院,没有看过病人,这些水蛭就会含有耐Cipro的细菌,格拉夫说。当格拉芙收到水蛭时,他将它们放在装满奶酪布的罐子里,并将罐子放在冰箱中以模拟冬天。

当水蛭从冷藏中出来时,它们很饿。他们想要血。而且他们对它的来源并不挑剔。水蛭是平等的机会吸血鬼。因此,当疯牛病爆发使人们不喜欢使用牛血时,欧洲一位主要的医疗水蛭农民改用喂养水蛭家禽血液。

那次转换给了格拉芙和他的实验室一个线索。如果鸡血被抗生素污染怎么办?他们分析了喂养家禽血液的农场水蛭的肠道内容,并发现了cipro兽医类似物ciprofloxacin和enrofloxacin的痕迹。但是,抗生素的含量却很低。每毫升约0.01微克,比细菌浓度低400倍,以便被认为是抗性。尽管如此,来自其他农场的水蛭

  • 其内毒素的测试菌株仍然生长良好 –
    在它们的肠道中没有任何可检测的抗生素。

如此低水平的Cipro,百分之一微克,真的可以选择抗生素抗性吗?格拉夫和贝卡及其同事决定找出答案。他们从受抗生素污染的水蛭中分离出气单胞菌菌株,并测序其基因组。两位同事,Matt
Fullmer和Peter
Gogarten证实,它们含有三位DNA,两个带有突变的基因和一个质粒,是抵抗Cipro所必需的。具有DNA复制必需基因的突变在生物学上是昂贵的。如果它们对生存有用,细菌只能保留它们。

事实上,当Cipro抗性气单胞菌与气单胞菌的试验菌株一起在干净的实验室培养基或水蛭内生长时,试验菌株在它们上面生长。但如果混合物中加入少量抗生素,低至0.01微克/毫升,则以Cipro抗性品种为主。

这是第一次在自然环境中观察到这种低水平的抗生素。在临床断点以下100倍的抗生素水平使抗性细菌超过敏感细菌一百万倍!格拉夫说。这是令人担忧的,因为环丙沙星和相关药物在环境中不会很好地分解。他们坚持不懈。它们存在于医院废水,药物制造商和农场的污水中,甚至有时也存在于污水中。而且,显然,在家禽血液中。

美国的家禽养殖场禁止使用抗生素,但欧洲则没有。而且由于医院,制药和污水废水中的抗生素含量如此之低,这些其他来源通常是不受管制的。但正如Graf,Beka及其同事的研究表明,这些低水平很重要。如果我们不清理废物处理方法,我们就有可能使一些最重要的抗生素变得毫无用处。

这些环境中残留的抗生素又会通过生物链对人体和其他生物体构成潜在危害。

部分从人体分离出的耐药菌株已被证实来源于环境宿主,特别是一些新出现的感染性疾病的病原菌,可以说环境中抗生素污染引发的细菌耐药已经成为威胁人类健康的重大挑战。

因此,笔者综述了目前国内外关于环境中抗生素污染的研究现状及对人群健康的影响,为评价其潜在的人群暴露风险和制定干预措施提供思路。

国内外抗生素的使用情况

据估计,2002 年全世界的抗生素使用量就已经达到了 100 000 – 200 000 t。

欧洲动物卫生联盟 (European Federation of Animal Health,FEDESA)
的数据显示:1999 年欧盟和瑞士使用的抗生素总量为 13 288 t,其中 65%
用于人类医疗,29% 用作兽药,还有 6% 用作动物促生长剂。

美国 2000 年消耗的 16 200 t 抗生素中有 70%
用于畜牧养殖业,主要是作为生长促进剂使用。

中国 2005 年消耗抗生素 180 000 t,人均消耗 138 9,是美国的 10
倍之多。其中兽用抗生素占所有抗生素的 50% 。

鉴于抗生素污染可能造成的生态环境和人体健康的不良影响,欧盟从 2006
年开始禁止使用所有抗生素类生长促进剂。

环境中抗生素的来源和归趋

1.抗生素的来源

自然界存在于土壤中的一些细菌种类本身可以合成抗生素,如链霉素等放线菌类,但是抗生素的环境本底值总体是非常微量的。

目前,环境中抗生素主要来源于抗生素 T
业废水、医用抗生素和兽用抗生素等。其中以医用抗生素和兽用抗生素为主。

医用抗生素是环境中抗生素的主要来源之一,包括医院和家庭使用的抗生素。患者排泄出的处方抗生素或是医院丢弃的医疗废物中残留的抗生素通过下水道进入污水排放系统,少部分直接渗入地下永造成污染。

兽用抗生素主要用于动物治疗疾病、预防疾病和促进动物的生长,主要包括四环素类、磺胺类和喹诺酮类抗生素。兽药中的抗生素吸收率低,约有
30% – 90% 的抗生素以原形通过排泄物排出。

在中国,每年约有超过 8 000 t
的抗生素用于集约化管理的养殖业,这就意味着每年将近有 2 400 -7 200 t
的抗生素通过牲畜和家禽排放到环境中。

此外,水产养殖业也消耗大量的抗生素。据估计,美国每年用于治疗鲶鱼肠道败血病的抗生素达到
57 153 – 114 305 kg。

2.抗生素的迁移和转归

抗生素进入到环境后,会扩散到土壤、水和空气中,一般要经过吸附和降解等物理化学或生物转化过程,这些过程直接影响抗生素对环境的生态毒性。

一般吸附能力强的抗生素能在环境中稳定存在,容易蓄积,如四环素类;部分吸附能力较弱的抗生素在雨水作用下很容易通过淋洗和径流分别进入地下水和地表水,如磺胺类。

此外,抗生素在环境中可能发生光降解、水解和生物降解等一系列降解反应。

研究发现,大部分抗生素在有氧条件下降解迅速,在无氧条件下降解率低。

值得注意的是,一般降解过程会降低抗生素的药效,但有些抗生素的降解产物比抗生素本身的毒性要强,有些还能转变为抗生素原形。现有的污水处理技术无法完全清除污水中残留的抗生素。

环境中抗生素的来源及转归可以归纳为图 1。

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环境中抗生素的污染现状

环境中的抗生素绝大部分最终都会进入水环境,因此其对水环境的影响最为严重,也是最受关注的环境污染问题。

抗生素污染地表水、地下水以及废水均有报道。令人担忧的是饮用水也可能存在抗生素的污染。

Ye 等报道在饮用水样品中检测出包括红霉素、泰乐菌素和磺胺甲嗯唑等 6
种抗生素,平均浓度小于 5 ng/L。

区域环境中抗生素的污染研究主要集中在养殖场畜禽抗生素的排泄量以及周边土壤、水体的抗生素的污染水平。

表 1
显示了不同地区的水体、底泥、土壤和动物粪便中抗生素以及部分代谢产物的残留情况。

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目前多数研究证实畜禽养殖场是环境中抗生素的重要污染源。如上表所示,养殖场废水中的相关抗生素代谢产物比其他水体高出
2-3 个数量级。

一些兽用抗生素种类如四环素类、磺胺类和氟喹诺酮类可以长期在土壤中存在和富集,并且被植物吸收。

Hu 等研究显示常见的农业用抗生素在蔬菜中的浓度能达到 0.1 -532ug/kg。

环境中抗生素对人群健康的影响

1.抗生素耐药由动物到人群的直接接触传播

长期低剂量的喂食抗生素使得动物体内产生耐药菌株。这些耐药菌可以通过动物与人的直接接触和间接接触传递给人类,并且通过质粒等介导的水平基因转移而不断扩增。

受感染的动物可以直接将耐药菌传播给与其密切接触的养殖户、农场工人、兽医等职业工作者。

据 2007
年美国一项研究显示:家禽养殖场工作的工人携带庆大霉素耐药的大肠杆菌的危险性比社区普通人群高
32 倍。

同期开展的另一项研究显示:在家禽养殖场工人中,有 50%
感染了对庆大霉素耐药的 E.coli 而非家禽养殖场的工人只有 3% 的感染率。

新的基因检测方法证实了在人群和养殖场动物体内发现了越来越多同源的食源性致病菌的抗性基因。有报道在使用安普霉素的部分中国农场的工人体内携带有耐安普霉素基因
aac-Ⅳ的 E.coli,同样的抗性基因也被发现存在于养殖的家禽和猪体内。

2.抗生素耐药通过食物链传播

除了直接接触外,耐药菌株通过食物链的传播对人类健康的威胁更加严重和复杂。1983
年美国 6
个州暴发了多重耐药的新港沙门菌的疫情,经调查显示主要是消费者食用了受污染的牛肉所致。

这些牛肉主要是来源于一家使用金霉素作为生长促进剂的养殖场,在养殖场动物体内也分离出了相同的菌株。

加拿大 2003~2008
年的动态研究显示:从感染的患者体内和零售的鸡肉中分离出的耐头孢噻呋菌株间存在很强的关联。

停止向鸡蛋或雏鸡中注射头孢噻呋能够显着减少鸡肉和人体内沙门菌的耐药频率。

由于大部分的抗生素随动物粪便排出,这些抗生素随即进入地表水、地下水或土壤等介质中,进一步造成环境污染。

农作物可能会受到含有抗生素耐药菌的废水污染,尤其是以动物粪便作为肥料的土壤带。伦敦一个社区曾暴发
E.coli O15 疫情,调查过程中发现当地市场上蔬菜被检测出含有多重耐药的
E.coli 菌株。

尽管如此,由于现代社会食物链的复杂性,目前无法开展有效的对照实验来提供明确的证据证实动物使用的抗生素与人类病原菌的耐药有直接联系,而且兽用抗生素对于人类抗生素耐药的获得究竟有多大影响也需要进一步探讨。

3.水环境抗生素污染对人群健康的影响

水环境中抗生素的抗性基因会通过水体和陆地环境中的细菌发生基因交换而传递给人。

分子流行病学研究显示,曾引起欧洲和美国部分伤寒暴发的沙门菌 DT104
的抗性决定簇可能来源于名为氟苯尼考抗生素诱导的抗性基因的编码,这种抗生素在当时亚洲地区的水产养殖业大量使用。

这说明了水环境中细菌的抗性决定簇可以通过水平基因转移方式传递给生活在陆地环境的病原体。

水产养殖业中抗生素的使用也会影响其他生态位的细菌耐药性,包括人类致病菌。

喂食抗生素的鱼类和贝类等水产品携带有耐药菌,过多的摄人这些水产品会改变人体内的正常菌群,增加疾病的易感性,并且获得耐药。

此外,水产品中的抗生素进人人体后会引发机体过敏和毒性作用,且不易察觉。未采取保护措施的水产业工人的皮肤、呼吸道、肠道直接接触到大量的抗生素,可以引发过敏和毒性效应。

除了农业方面,在医院污水和城市污水处理厂的污水废水中均存在大量的耐药菌,包括经过一级处理或二级处理净化后的出厂水。

已有报道饮用水中存在抗生素和耐药基因。一旦这些耐药基因传递给病原体,将会引发人群的感染,甚至是感染性疾病的暴发。

关于城市水循环中抗生素耐药的风险估计,Kim 和 Aga
在定量微生物风险模型基础上 (quantitative microbial risk
assessment,QMRA) 提出了一种概念模型。

该模型同时包括暴露模型和剂量反应模型,可以定量的估计个人通过饮水摄人的耐药微生物的含量和描述摄人耐药微生物的平均数量与其引发感染可能性大小的关系。

4.环境抗生素污染对儿童的健康影响

儿童特别是婴儿由于其生理结构和功能发育的不完善,更容易受到环境中抗生素的不良影响。

一项对多重耐药海德堡沙门菌引起的新生儿病房的腹泻暴发调查显示:原发新生儿病例的母亲来自于养殖户家庭,分娩前常与初生牛仔有密切接触,其中部分牛仔患有感染性疾病。

尽管该怀孕母亲未出现任何症状,但新生儿出生后 4 d
即出现腹泻,其血样和粪便样品细菌培养结果均为阳性。

食源性感染调查显示 20% 的弯曲杆菌感染和超过 1/3 的非伤寒沙门菌感染发生在
10
岁以下的儿童,这些食源性耐药菌株的出现与农业上大量使用抗生素密不可分。

因此,婴幼儿和低龄儿童暴露于环境中抗生素诱导的耐药菌的风险显着高于一般人群。另外,由于较低的自身免疫力和不良的饮食卫生习惯,周围人群的感染也极易引发儿童的感染。

肺炎是婴幼儿死亡的首要因素,目前儿童肺炎链球菌的耐药率远远高于成人,除了临床抗生素的滥用外,环境中抗生素的污染也是不能忽视的因素。

5.环境抗生素暴露对肠道微生态的影响

寄居在肠道中为数众多的肠道菌群既具有对外来菌抗定植作用,也与肠黏膜的屏障和免疫功能有密切关系。

各种直接或间接从环境中摄人的抗生素进人人体肠道后可以改变肠道菌群的构成。

多种抗生素可以改变肠道中厌氧和需氧菌的比例,影响其中某些特定种属的数量。

肠道微生态平衡的破坏易引起胃肠道疾病,如抗生素相关性腹泻、伪膜性结肠炎等。

目前多数研究证实了肠道菌群在肥胖和糖尿病等代谢性疾病的发生中起重要作用。相比一般人群,肥胖人群中的肠道中厚壁菌类比较多,而拟杆菌较少。而Ⅱ型糖尿病患者群肠道中厚壁菌类显着减少,拟杆菌与厚壁菌类的比例等与血糖浓度呈正相关。

此外,肠道菌群的失衡还会引起过敏反应、肝病、白闭症、动脉粥样硬化以及肿瘤等疾病。

抗生素暴露可以干扰肠道微生态的稳态,抑制一些对人体有益的菌群,同时增加外来菌甚至病原体的定植,造成条件致病菌或耐药病原菌的感染。

特异性菌群的构成和数量的变化还会引起多种代谢性疾病。因此,干扰肠道微生态的平衡可能是抗生素诱发人类相关疾病的一个重要途径。

除上述主要暴露途径外,环境中抗生素还可能通过其他途径影响人类的健康。

有研究显示,养殖场空气灰尘中的抗生素可能是危害养殖户人群健康的新来源。这些灰尘中的抗生素来自于粉末或颗粒状动物饲料中的兽药或动物的干粪,总浓度能达到
12.5
mg/kg。长期暴露于含有抗生素的灰尘中,可能会引发过敏反应和增加呼吸道疾病的风险。

此外,吸人灰尘中的多种抗生素可能产生抗生素耐药。虽然摄人的浓度很低,但持久的暴露效应仍然值得关注。

研究展望

环境中抗生素的污染问题已经引起了世界范围的广泛关注,国内相关的研究才刚刚起步。环境中抗生素的污染最终对人体健康的影响是预防医学工作者关注的核心问题。

但是,目前已有的研究还未能明确二者之间的联系。考虑到实际环境中物质的循环和对人体的作用机制极其复杂,因此环境中抗生素对人体的健康是否有影响、影响的途径以及影响的程度都还需要不断地深入研究。

为此,可以考虑在以下几个方面进行探索:

建立和完善环境抗生素的监测体系。对不同的环境介质进行调查,确定环境中抗生素的污染水平。

探索抗生素在不同环境介质中的迁移转化规律和人体的暴露途径,建立有效的对照来明确环境中抗生素对人体的实际效应。

目前实验室模拟环境中抗生素的毒性效应主要以短期急性毒性结局作为终点,抗生素暴露浓度较高,而实际环境中抗生素的污染是长期、低剂量的,并且生物体同时受到多种污染物的影响。

因此要结合实际污染现状,建立抗生素环境风险评估。欧盟委员会曾提出用风险系数
来评价药品潜在的环境风险,通过计算该药品的预测环境浓度
的比值来反应,比值大于 1 时说明存在较高的风险。

对抗生素耐药进行有效的监控,评估环境中抗生素的人群暴露风险和暴露一效应关系,提出符合我国国情的控制策略和预防措施。

文章作者:王斌 周颖 姜庆五

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