足球买球网站Dixon癌症免疫性学主席,而是遵循分子特征来差异癌症类型

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2017年5月,肿瘤界发生了一件大事儿,免疫药物PD1抑制剂Pembrolizumab(商品名:Keytruda)
被批准用于”MSI-H/dMMR亚型”的实体瘤。这是FDA第一次放弃肿瘤的组织来源,而是按照分子特征来区分肿瘤类型。标志着精准医疗又向前迈出了重大一步。

匹兹堡大学医学院和UPMC希尔曼癌症中心的新研究揭示了肿瘤如何利用身体的免疫调节剂为自己的利益。今天发表于自然免疫学杂志,该研究结果可用于开发下一代免疫疗法,以对抗各种癌症。

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尽管阻断抑制性细胞表面分子如PD1的癌症免疫治疗药物已经彻底改变了癌症治疗,但只有约20%的患者会清除肿瘤,资深作者Dario
Vignali博士说道,他是Frank
Dixon癌症免疫学主席,并且是皮特医学院的免疫学教授和副主席。我们的发现揭示了一种先前未知的生物学机制,揭示了促进抗肿瘤免疫的新治疗方法。

随着免疫治疗的研究进展逐步加快,大家对于免疫治疗的关注度也越来越高。今天小编就为大家详细解读一下肿瘤免疫学和免疫疗法的相关信息:

Vignali和他的团队专注于一组称为调节性T细胞(Tregs)的免疫细胞,这有助于维持免疫系统的微妙平衡。他们这样做是通过夯实免疫反应,保持系统足够敏感以捕获威胁,但不是那么敏感,导致自身免疫

攻击正常细胞。为了实现这种控制,Tregs释放出一种叫做细胞因子的小蛋白质,它们对细胞有不同的影响。

之前的研究,包括Vignali实验室的研究结果,已经证明肿瘤巧妙地利用肿瘤微环境中的Tregs来关闭杀伤性T细胞并逃避身体的免疫防御。

在目前的研究中,第一作者,前博士后研究员Deepali
Sawant博士和Vignali实验室现任研究生Hiroshi
Yano以及团队的其他成员开始试图阐明如何Tregs使用称为白细胞介素-10(IL-10)和白细胞介素-35(IL-35)的两种抑制性细胞因子关闭了杀伤性T细胞。

他们在小鼠和人类肿瘤中的第一个发现是,Tregs群体可以产生IL-10或IL-35,但令人惊讶的是,它们不能同时产生IL-10或IL-35。这是出乎意料的,因为我们已经预料到激活的Tregs将使用他们可用的所有工具来抑制免疫反应。相反,他们似乎必须选择只分泌一种抑制性细胞因子,Vignali说,他也是联合负责人。
UPMC希尔曼癌症中心的癌症免疫学和免疫治疗项目。

该团队随后使用小鼠癌症模型显示肿瘤有效抑制免疫系统,他们需要两种类型的Treg细胞

  • 分泌IL-10的细胞和分泌IL-35的细胞。

这就像拿铁咖啡;你需要咖啡和牛奶,Vignali解释说。没有两者,你就没有拿铁咖啡!

进一步调查,他们发现细胞因子共同作用,激活了一种名为BLIMP1的蛋白质,通过使它们表达多种抑制性细胞表面分子,如PD1,LAG3,TIM3和TIGIT,有效地抑制了杀伤性T细胞。检测和杀死癌细胞的能力。

Vignali说,这一发现很重要,因为许多目前的临床试验都集中在免疫疗法上,这种免疫疗法只能阻断一两种这样的抑制蛋白,这些蛋白反过来会激活杀伤性T细胞。但是开发阻断IL-10或IL-35的药物可以通过同时阻止许多抑制蛋白的表达而产生更大的效果。

作者还指出,由于针对Tregs的药物已经在临床试验中进行测试,因此找到它们工作的精确机制可以提供制备更有效药物的线索,或帮助设计与目前可用的免疫疗法更好的组合以提高治疗成功率。

从19世纪末开始,在美国外科医生William
Coley报道了将死亡的细菌注射进肉瘤可以导致肿瘤收缩后,免疫学和肿瘤学这两个领域就被联系起来了
。自那时起,对于免疫监视和肿瘤生长及发育之间交叉关系的理解取得了指数级的进展,并广泛地带动了对于所有癌症种类的治疗进展。

肿瘤免疫学

一、参与肿瘤识别和排斥的细胞类型有哪些呢?

一种对肿瘤有效和特异的细胞毒性免疫应答,需要获得性免疫系统和先天免疫系统中各种类型免疫细胞之间复杂、快速的相互作用。

CD8+淋巴细胞和CD4+T淋巴细胞中的Th1/Th2类,传统上被称为细胞毒性T细胞和辅助性T细胞。CD8+和CD4+淋巴细胞通过“免疫突触”启动识别自身和非自身抗原。

自然杀伤(NK)细胞的杀伤活性不受主要组织相容性复合体(MHC)限制,不依赖抗体。

额外细胞类型,比如FoxP3 + CD25 + CD4
+调节性T细胞(Treg)和髓源性抑制细胞(MDSCs)很大程度上抑制细胞毒性T淋巴细胞活性。Th17细胞,CD4+T细胞亚群,分泌白细胞介素(IL)-
17,与自身免疫和癌症有关。

巨噬细胞分化成至少两种不同的表型:M1型巨噬细胞释放干扰素(IFN)-γ并负责吞噬,M2巨噬细胞释放细胞因子如IL-4、IL-10、转化生长因子-β(TGF-β),并抑制炎症反应和促进耐受。

二、肿瘤细胞如何躲避免疫监视呢?

主流的关于免疫系统影响肿瘤进展的理论称为“肿瘤免疫编辑”,包括三个阶段:

免疫清除阶段是由先天免疫和获得性免疫对特异肿瘤相关抗原产生反应的一个协同性作用。自然杀伤细胞(NK细胞),T、B淋巴细胞等参与了这个过程

免疫均衡阶段是在肿瘤发生的早期,如果机体免疫系统不能完全清除肿瘤细胞,免疫系统将赋予肿瘤以新的免疫特性。这是弱免疫原性肿瘤细胞和免疫系统之间的相持阶段。

免疫逃逸阶段是免疫选择压力筛选出的新肿瘤细胞变异体能够抵抗免疫清除,跨过平衡期的免疫抑制作用,从而不断增殖形成临床上可以检测到的肿瘤。

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有几种假设的免疫逃逸机制:

丢失或改变特异的抗原和抗原机制;

肿瘤可以通过操纵细胞因子(增加分泌IL-6、IL-10和TGF-β;消耗IL-2)
抑制细胞毒性T细胞功能,营造一个免疫耐受的微环境;同时,主动抑制可以识别肿瘤抗原的CD4+和CD8+T淋巴细胞的增殖;

肿瘤可以上调免疫检测点分子如PD-1和PD-L1的表达,促进外周T细胞的耗竭;

还有许多致癌细胞信号传导途径,最初只被视为单纯的加速细胞分裂和生长,现在也被认为是免疫逃逸的媒介。

理解这些免疫逃逸机制,可以提供免疫治疗方法在多种癌症治疗使用中的参考机制。

治疗方法

大量的治疗方法正在研究激发免疫系统和控制肿瘤恶性程度。这些方法包括细胞因子、T细胞(检测点抑制剂)、操控T细胞、溶瘤病毒、针对其他细胞种类的治疗、和疫苗。

细胞因子——最初的免疫治疗方法是利用细胞因子许多的下游效应和其他物质影响免疫细胞的活动。

检测点抑制剂——包括PD-1和PD-L1/2,细胞毒性T淋巴细胞结合蛋白4(CTLA-4)和一些其他潜在目标(如T细胞免疫球蛋白和黏蛋白domain
3,TIM-3;淋巴细胞活化基因3,LAG3等)。我们重点来介绍一下PD-1和PD-L1/2。

PD-1和PD-L1/2——细胞程序性死亡1(PD-1)是一种跨膜蛋白,在T细胞、B细胞、NK细胞上进行表达。这是一种与PD-1配体(PD-L1;也称为B7-H1)和PD-L2(B7-H2)结合的抑制性受体。PD-L1在多种组织类型的表面进行表达,包括很多肿瘤细胞,也包括造血细胞;PD-L2更局限于造血细胞。PD-1:PD-L1
/
2相互作用直接抑制肿瘤细胞的凋亡,促进外周T细胞耗竭,并促进效应T细胞转化为Treg细胞。额外的细胞如NK细胞,单核细胞,和树突状细胞也表达PD-1和/或PD-L1。

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总的来说,在细胞因子如IL-12和IFN-γ的作用下,PD-1和PD-L1/L2的表达上调,强化了其在针对未受控制的细胞毒性T细胞效应的生理制动。基于III期研究中的总体生存期延长和II期研究中的持久反应,抑制PD-1的抗体(Pembrolizumab,
nivolumab)和抑制PD-L1的抗体(atezolizumab,avelumab,durvalumab)已经获批治疗一系列临床适应症,并针对其它恶性肿瘤进行治疗评价。由于多种癌症类型的患者会从这种治疗方法中受益,获批的PD-1/PD-L1/2治疗又被称为世界上第一个“广谱抗癌药”。

联合免疫检测点阻断策略——基于检测点抑制剂单药治疗的结果,目前有多个临床试验研究将多种检测点抑制剂组合以观临床疗效。细胞毒性T淋巴细胞结合蛋白4(CTLA-4)联合PD-1阻断是发展最久的临床研究。与Ipilimumab单药治疗转移性黑色素瘤的效果相比,Ipilimumab联合Nivolumab的组合表现出显著增高的反应率、无进展生存期和总生存期
。同样,与使用舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌(RCC)患者相比,Nivolumab联合Ipilimumab的组合表现出更好的反应率、总体生存率和耐受性。但是正如预期的那样,与Nivolumab或Ipilimumab单药治疗相比,Ipilimumab联合Nivolumab治疗出现三或四级不良事件的概率要高。其它的临床研究还包括:Ipilimumab联合Nivolumab对其它多种肿瘤治疗的疗效;Durvalumab联合Tremelimumab也被用于多种癌症的治疗研究中。

操控T细胞——过继性T细胞转移广泛地用于操纵患者特异性T细胞,使其对特定抗原更具反应性。

溶瘤病毒——溶瘤病毒介导的抗肿瘤效果有几种方式:病毒可以被转基因改造为更有效地去感染癌细胞,促进肿瘤相关抗原的表达,激活“危险信号”从而促进产生免疫耐受性较差的肿瘤微环境,并作为表达免疫调节细胞因子的转导载体。

从1991年第一个转基因溶瘤病毒被报道以后,在近20年的时间里上百种溶瘤病毒进入临床试验。2015年10月美国FDA批准了用于治疗皮肤和淋巴结黑色素瘤病灶的溶瘤病毒,也是第一个被批复的溶瘤病毒疗法—安进(Amgen)的talimogene
laherparepvec (T-VEC)。

目前,临床研究前期和临床研究中广泛使用的溶瘤病毒还有腺病毒,呼肠孤病毒,新城疫病毒和其它病毒。

溶瘤病毒联合检测点抑制剂——溶瘤病毒注射可以协同检测点抑制剂,在微环境中增加CD8
+
T细胞浸润和IFN-γ信号,以及上调PD-L1。比如:在使用Ipilimumab的随机试验中(使用或未使用T-VEC),两者组合使用与单独使用Ipilimumab相比,有较高的反应率(39
vs 18%)。

针对肿瘤微环境中的其他细胞类型的治疗——在肿瘤免疫学中,除了肿瘤特异性和循环T细胞以外的细胞类型,可以激活免疫反应,这就代表着除了T细胞以外还有其它免疫治疗的新靶点。

疫苗——试图利用肿瘤相关抗原的获得性免疫识别来激活抗癌反应已有很长的历史了。疫苗开发的一种简单观点是,不同类型的抗原、给药方案和伴随的免疫佐剂会影响获得性免疫应答。
美国FDA批准的唯一疫苗基础治疗晚期癌症的疫苗是DENDREON公司的前列腺癌疫苗sipuleucel-T,商品名是Provenge。这种自体细胞免疫疗法用于治疗无症状或症状轻微转移的、去势治疗无效的难治性前列腺癌(CRPC),可以调动患者自身的免疫系统对抗癌症。目前,单肽疫苗仍然继续进行广泛地研究测试,特别是在“免疫原性的”癌症种类中,如黑色素瘤。但是,这些实验性疫苗在预防复发或延长生存方面的表现却令人失望。

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鉴于人们越来越认识到免疫识别多个患者特异性,肿瘤特异性抗原的重要性,目前开发用于治疗癌症的疫苗正在努力探索使用个体化抗原。这表明患者特异性疫苗的治疗方法是可行的,特别是在免疫原性肿瘤中,如黑色素瘤、非小细胞肺癌、错配修复缺陷型大肠癌和膀胱癌。

免疫反应的标准

反应模式——免疫检测点抑制剂和其他形式免疫疗法的有效性评估需要了解这些药物的潜在反应模式差异。这些免疫治疗剂的反应模式不同于分子靶向药物或细胞毒性化疗,体现在以下几个重要方面:

患者可能有疾病的短暂恶化,在疾病稳定或肿瘤消退之前,可能出现已知病变的进展或出现新的病灶。因此,对于一部分患者来说应及早放弃治疗。然而,这些延迟反应在症状恶化的患者中通常没有观察到,因此在这些患者中不推荐继续治疗。

与细胞毒性治疗相比,反应需要更长的时间才变得明显。

有些患者没有达到客观反应的标准但可以长期将病情稳定,在临床上也是有显著意义的。

反应标准——免疫相关反应的标准(irRC)已提出要正确认识在使用检测点抑制剂和其他免疫疗法偶尔出现的非传统反应模式。

免疫相关完全反应——彻底解决所有可测量的和不可测的病变,无新病灶发生。一个完整的反应必须在至少四周后的第二次连续评估中得到确认。

免疫相关部分反应——与基准线相比,总体肿瘤负担降低50%或更多,必须通过至少四周后的第二次连续评估得到确认。只要肿瘤的总负担符合反应标准,这类反应允许包含某些病变的进展或新病变的出现。

免疫相关疾病稳定——相关疾病的进展,不符合任何部分或完全反应的标准。

免疫相关疾病进展——与记录的肿瘤负担最小值相比,增长25%或以上。在首次记录肿瘤增长后,必须通过至少四周后的第二次连续评估得到确认。

预测免疫治疗的反应

免疫检测点阻断和其他基于免疫的治疗方法广泛地应用于治疗晚期癌症患者,重要的是考虑如何最好地选择适合这种治疗方式的患者。

2011年,第一个真正意义上的癌症免疫激活药物Ipilimumab上市后,并没有在市场上掀起太大的波澜,原因是它虽然增加了病人的生存时间,但是也有很多病人对它没有反应并有较强的副作用。两年后,作用于相同靶点(PD-1)的Pembrolizumab(商品名:Keytruda)和Nivolumab(商品名:Opdivo)向世人展示了令人震惊的临床效果:在所有治疗方案都失效,且多数为转移的黑色素瘤晚期患者身上,这两个药物让60%以上的病人肿瘤减小乃至消失了超过2年时间!(通常情况下,这些患者的生存期都是以周来计算的。)更值得关注的,在新确诊的晚期非小细胞肺癌(NSCLCs)(PD-L1表达率高于50%)患者中,被随机分配使用Pembrolizumab或化疗进行治疗,那些使用Pembrolizumab的患者有显著改善的客观缓解、无进展生存率和总生存率。

今年5月美国FDA对于Pembrolizumab更广泛的适应症的批复,标志着肿瘤免疫治疗这场革面在肿瘤治疗中的不断深入。一项有15种癌症类型的149位晚期患者加入的临床试验的结果显示,39.6%的患者肿瘤明显缩小,出现免疫响应的肿瘤类型非常广,包括了:结直肠癌(32位),子宫内膜癌(15位),胃癌(5位),胆管癌(3位),胰腺癌(5位),小肠癌(3位),乳腺癌(2位),前列腺癌(1位),食管癌(1位),小细胞肺癌(1位)。

基于免疫应答的额外基因表达特征也正在积极研究中。

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小结

基于数十年不懈的努力和积极的研究,免疫学和癌症生物学领域的发现步伐正在加快。随着我们对免疫系统在肿瘤发生、发展和转移中的作用的认识不断发展,免疫治疗对恶性肿瘤的治疗仍有可能继续取得进展。

检测点抑制已成为肿瘤患者的主要治疗方式之一,帮助一些患者的生存时间显著延长。其他恶性肿瘤和各种免疫治疗组合的试验也正在探索和进行中,我们相信会取得更多有效且显著的结果。

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gsmezproxy.utmck.edu/contents/principles-of-cancer-immunotherapy

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