即便如此新的抗菌素研究开发正在拓宽中,这种情势的二个尤为重要障碍是尚不清楚抗菌素怎么样错误的指导新的突变

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细菌对抗生素的耐药性正在快速发展,这使一些最好的药物不再起作用,简单的感染可能再一次危及生命。虽然新的抗生素研发正在进行中,但细菌最终也会对这些抗生素产生耐药性,因此长期策略可能是防止它们首先进化。一项新的研究发现,细菌使用聪明的“投机”行为来适应。

现有抗生素对抗感染的失败是全世界的主要健康威胁。虽然解决耐药性的传统策略是开发新的抗生素,但更可持续的长期方法可能是防止细菌首先进化。到目前为止,这种方法的一个主要障碍是尚不清楚抗生素如何诱导新的突变。

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在4月1日发表在分子细胞杂志上的一项研究中,研究人员发现抗生素诱导细菌耐药突变的一种机制是触发产生高水平的有毒分子

活性氧(ROS)。此外,美国食品和药物管理局批准用其他目的的ROS减少药物治疗可以防止这些抗生素诱导的突变。然而,需要进一步的临床前试验来评估此类药物在抵抗抗性进化和促进动物模型中感染清除方面的有效性。

贝勒医学院的高级研究作者苏珊罗森伯格说:我们想要了解致病菌对我们的免疫系统和抗生素产生影响的进化性军备竞赛的分子机制。这是出于希望能够制造或鉴定一种基本上新的药物来减缓细菌进化的动机。不是抗生素,可以杀死细胞或阻止它们的增殖,而是一种抗可进化的药物,可以减缓进化,允许我们的免疫系统和药物可以抵御感染。

为了解抗生素如何诱导新的突变,贝勒医学院的第一作者John
Pribis,罗森伯格及其团队首先将大肠杆菌暴露于低剂量的抗生素环丙沙星,这会诱导DNA断裂。大约10%-25%的细胞群产生高水平的ROS,其瞬时激活明显的应激反应。

但令人惊讶的是,这种压力反应使赌徒亚群能够将DNA断裂的修复从准确转变为容易出错,从而导致新的突变,促进了以前从未遇到的对抗生素的抗性。这组作者说,短暂赌徒亚群的发展可能是一种赌注对冲策略,可以推动对新抗生素耐药性的演变而不会对大多数细胞造成风险。

罗森伯格说:这种特殊的机制可能对喹诺酮类药物具有重要作用 –
喹诺酮类药物是非常广泛使用的抗生素,其临床耐药性很常见,并且临床上发生了新的突变。这也可能反映出对其他抗生素产生抗药性的形成,其中抗药性的主要途径是新突变,而那些主要途径是从其他细菌中获得抗性基因的抗生素相反。

在另外的实验中,研究人员发现暴露于ROS减少药物依达拉奉,其被批准用于治疗中风和肌萎缩侧索硬化症,有效抑制应激反应和环丙沙星诱导的突变而不改变抗生素活性。罗森伯格说:这些数据可作为小分子抑制剂的概念验证,这些抑制剂可与抗生素一起使用,通过阻止赌徒的分化来减少阻力进化,同时不会损害抗生素活性。依达拉奉被批准用于人体使用,因此如果它在临床前试验中证明有用,它可以快速跟踪人体试验,因为它具有已知的安全性。

像这样的药物可以与标准抗生素一起使用,以减缓抗药性的演变,她说。这些可能会延长现有抗生素的使用范围,并可能通过倾向于进化战争而有利于免疫系统而作为单一疗法。

在未来的研究中,罗森伯格和她的团队将测试抗可进化药物是否能够预防抗生素耐药性,并改善感染病原菌的动物的临床结果。他们还计划寻找其他药物目标。这不是应激诱变的唯一分子机制,罗森伯格说。我们希望发现其他可能在理解和抗击抗性演变方面具有同样影响力的人。

环境压力是自然选择的基础。随着条件变得艰难,许多生物体会消亡,而幸存者可能会因为它们的基因中的随机突变而得以挽救,这恰好使它们获得优势。然后将这些传递给后代,以便整个物种很快进化到处理最初的压力条件。

在细菌的情况下,那些压力条件包括抗生素。起初这些药物可能有效对抗这些细菌,但如果有任何药物“猛攻”中幸存下来,它们可以繁殖并将其良好的基因传递给其他。最终,整个细菌群体对某些抗生素产生耐药性,我们人类需要研发出新的抗生素。

研究人员着手通过这项新研究来打破这一循环。“我们希望了解致病菌对我们的免疫系统和抗生素产生的进化性‘军备竞争’的分子机制,”该研究的资深作者Susan
Rosenberg说道。“这是出于希望能够制造或鉴定一种基本上新的药物来减缓细菌进化的动机。不是抗生素,可以杀死细胞或阻止它们的繁殖,而是一种抗可进化的药物,可以减缓进化,允许我们的免疫系统和药物可以抵御感染。“

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为了进行调查,研究人员将大肠杆菌暴露于低剂量的环丙沙星,这是一种引发DNA断裂的抗生素,反应非常吸引人。研究小组发现,10%到25%的细菌开始产生高水平的有毒分子,称为活性氧。

为什么细菌会产生可以杀死它们的分子?事实证明,它们使压力环境变得更加紧张,有效地给自己带来了进化的推动力。这作为一种应激反应,这种大肠杆菌亚群能够使其DNA修复不太准确,更容易出错,增加了随机突变的机会。这反过来又增加了发展新优势的机会。

“这种特殊的机制可能对喹诺酮类药物具有重要作用 –
喹诺酮类药物是非常广泛使用的抗生素,其临床耐药性很常见,并且临床上发生了新的突变,”
Rosenberg表示。“这也可能反映出对其他抗生素产生耐药性的形成,其中耐药性的主要途径是新突变,而那些主要途径是从其他细菌中获得抗性基因的抗生素相反。”

为了测试这些提议的“抗进化”药物之一如何起作用,研究小组随后将抗生素与一种名为依达拉奉的药物结合使用,从而减少了ROS。果然,这被发现可以防止“投机”亚群产生压力反应,并减缓细菌中的突变。重要的是,抗生素本身继续正常工作。

Rosenberg说道:“这些数据可作为小分子抑制剂的概念验证,可以与抗生素一起使用,通过阻止‘投机’细菌的分化来减少阻力的演变,而不会损害抗生素活性。像这样的药物可以与标准抗生素一起使用,以减缓耐药性的进化。这些药物可能会延长现有抗生素的使用范围,并可能通过倾向于进化战争而有利于免疫系统及作为单一治疗方法。”

该研究发表在《Molecular Cell》杂志上。

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