Fisher博士同时也是VCU,Massey癌症中心癌症分子遗传学研究项目成员

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研究发现脑肿瘤患者神经元死亡机制
来自弗吉尼亚联邦大学Massey癌症中心和VCU分子医学研究所的研究人员发现了多形性胶质母细胞瘤促进神经元功能丧失或死亡也就是神经退行性变的一种机制,GBM是最常见的脑肿瘤。这一发现可能促使抑制GBM神经退行性变的新治疗方法应运而生,也可能用于其他神经退行性疾病。这项研究最近发表在《癌症研究》杂志上,由Thelma
Newmeyer Corman肿瘤研究主席Paul
B.Fisher,M.博士主持。Fisher博士同时也是VCU
Massey癌症分子遗传学项目的合作领导者,VCU医学院人类和分子遗传学系教授主席、VCU分子医学研究所主任。研究者发现,癌基因星形胶质细胞上调基因-1通过增加谷氨酸的神经元毒性促进神经退行性变。谷氨酸在神经元之间的信号传输中发挥重要作用,对于学习和记忆也很重要。另一方面,谷氨酸可以在突触或神经元之间的间隙中聚集,通过过度刺激导致神经元死亡,也就是我们所知的兴奋毒性。这项研究首次为GBM、神经退行性变和谷氨酸转运提供了直接机制,解释了GBM通过表达AEG-1癌基因引起神经元死亡的过程。AEG1最初是由Fisher实验室克隆的,90%的脑肿瘤过表达AEG-1。胶质瘤是最常见的脑肿瘤,是20至39岁成年人癌症死亡的第二大原因,Fisher说。在强调AEG-1在脑肿瘤发生、发展和神经退行性疾病的重要性时,我们已经确定了通过干预治疗抑制上述过程的新靶点。Fisher的团队证实,AEG-1与兴奋性氨基酸转运体2的表达呈负相关,EEAT2是大脑和脊髓胶质细胞主要的谷氨酸转运体。EEAT2对于保持突触部位适当的谷氨酸水平是必不可少的,无法调节谷氨酸水平将导致兴奋毒性。研究人员还发现,AEG-1抑制EEAT2的转录表达,也就是基因在细胞核中表达的过程,通过多种机制导致谷氨酸过量引起兴奋毒性。使用GBM患者样本,也证实了AEG-1的表达和神经毒性之间的这种关系。了解谷氨酸转运对于多种神经系统退行性疾病,包括脑胶质瘤诱导的神经退行性疾病、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏症、癫痫、脑缺血具有非常重要的意义,Fisher说。我们的实验室第一个克隆了EEAT2子,我们计划用它来筛选能够调节细胞外谷氨酸转运并防止神经退行性变的小分子或药物。下一步,Fisher和他的团队将努力构建先进的动物模型,进一步研究AEG-1的作用和谷氨酸在大脑发育中的作用和功能。一旦建立成功,这些模型也将有助于测试小分子筛选过程中所确定的药物。最终目标是利用本研究开发出治疗GBM和其他疾病所致神经退行性变的方法。Fisher研究的合作作者:VCU
Massey癌症中心VCU医学院人类和分子遗传学系VSU分子医学研究所Keetae
Kim博士,Timothy P.Kegelman硕士,博士在读,Rupesh Dash博士,Swadesh K.
Das博士,Luni Emdad,MBBS博士,EricL.Howlett博士,ZhaoZhong
Su博士和Devanand
Sarkar,MBBS博士。韩国汉城东方医学学院癌症预防材料开发研究中心李锡根博士,韩国江原道春川Hallym大学Ilsong生命科学研究所Dong-chul
Kang博士。 更多阅读
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对mda-7 /
IL-24基因进行了十多年的研究表明,它有助于抑制大多数癌症类型,现在科学家们正在关注基因是如何通过影响microRNA来推动这一过程的。

本周发表在美国国家科学院院刊上的研究结果可能会对由同样的microRNA驱动过程引起的各种心血管和神经退行性疾病的癌症产生影响。

该研究由Paul B. Fisher,M.Ph。,Ph.D。,FNAI,Thelma Newmeyer Corman
Endowed癌症研究主席和VCU
Massey癌症中心癌症分子遗传学研究项目成员,系主任弗吉尼亚联邦大学医学院人类和分子遗传学,VCU分子医学研究所(VIMM)主任。mda-7
/
IL-24基因最初是由Fisher发现的,他和他的同事们已经发表了许多研究,详细说明了该基因如何通过直接影响细胞死亡的两种重要介质

  • 细胞凋亡和毒性自噬来抑制癌症。他们还开发了mda-7 /
    IL-24病毒基因治疗,纯化蛋白治疗和T细胞传递治疗,利用这些过程选择性杀死癌细胞。

MicroRNA在包括癌症在内的多种疾病中发挥着决定性作用。本研究首次表明mda-7
/
IL-24如何影响对microRNA加工至关重要的酶,并提供了关于如何针对这一过程的令人兴奋的线索治疗上,费舍尔说。

研究人员表明,mda-7 /
IL-24可以降低一种名为DICER的酶的表达,这种作用只发生在癌细胞中。DICER致力于处理特定细胞功能的microRNA。在涉及前列腺癌,乳腺癌和脑癌细胞系和小鼠模型的实验中,显示DICER的过表达从mda-7
/ IL-24介导的细胞死亡中拯救癌细胞。

发现微小眼病相关转录因子(MITF)是该过程中的关键介质。MITF调节细胞对活性氧(ROS)的反应,活性氧是ROS正常代谢的天然副产物,是细胞信号传导的重要组成部分。在细胞应激时,ROS水平会急剧增加并导致疾病的发展。科学家们首次表明mda-7
/ IL-24下调MITF,而MITF又下调了MITF的目标DICER。

先前的实验显示出有效的旁观者效应,其中mda-7 /
IL-24不仅杀死原发肿瘤部位的癌细胞,而且还杀死未直接靶向治疗的远端继发性肿瘤。旁观者效应至少部分地由mda-7
/
IL-24的有效免疫激活和抗生长特性介导。这些发现有助于解释为什么会出现这种旁观者效应。

这是我们计划继续探索的mda-7 / IL-24和ROS / MITF /
DICER之间令人兴奋且以前未知的联系,Fisher说。这项研究可能会开辟新的治疗目标,监测这些成分的水平可以提供重要的生物标志物,帮助告知基于mda-7
/ IL-24的疗法的有效性。

目前的研究涉及与加州大学圣迭戈分校路德维希癌症研究所大学教授Webster K.
Cavenee博士的密切合作。Fisher还与Devanand
Sarkar,MBBS,博士,教育和培训副主任,Harrison基金会癌症研究杰出教授和VCU
Massey癌症中心癌症分子遗传学研究项目成员,该部门教授合作进行了这项研究。弗吉尼亚联邦大学医学院人类和分子遗传学博士,VIMM癌症治疗学副主任;Swadesh
K.
Das,博士,Massey癌症分子遗传学研究项目成员,VIMM成员和VCU人类和分子遗传学系助理教授;Luni
Emdad,MBBS,博士,Massey癌症分子遗传学研究项目成员,VIMM成员和VCU人类和分子遗传学系助理教授;Anjan
K. Pradhan,博士,博士后研究员,Praveen
Bhoopathi,博士,以及人类和分子遗传学系所有博士后研究科学家Sarmistha
Talukdar博士;和Danielle Scheunemann,人类和分子遗传学系的硕士生。

该研究部分得到了VCU梅西癌症中心的国家癌症研究所癌症中心支持补助金P30
CA016059,国家癌症研究基金会,VCU分子医学研究所和遗传增强基金的支持。InterLeukin
Combinatorial Therapies的赞助研究协议也为Emdad提供了支持。

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