分析发现61个转录因子簇在患有癌症的小鼠中被上调或下调,目前用于治疗肝癌的疗法基本上无效

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足球买球网站,即使在美国总体癌症发病率和死亡率下降,被诊断患有肝癌的人数也在增加。目前用于治疗肝癌的疗法基本上无效,导致预后不良,但加州大学圣地亚哥分校医学院的新临床前数据为联合免疫疗法提供了原理验证,该疗法可抑制肝脏肿瘤的生长。

通过将RNA测序,生物信息学和数学建模相结合,加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院和摩尔斯癌症中心的研究人员确定了突然的转录组转换,使健康的肝组织癌变。该发现用于开发定量分析工具,以评估慢性肝病患者的癌症风险,并预测肝癌患者的肿瘤分期和预后。

在2019年1月28日的肝脏病学在线期刊上,加州大学圣地亚哥摩尔斯分校癌症中心的研究人员报告说,将两种试剂

一种合成的双链RNA(dsRNA)聚肌苷聚胞苷酸(polyIC)与程序性死亡配体1(PD-L1)结合起来)抗体,有效阻止肝细胞癌(HCC)的进展,在一些小鼠模型中观察到完全肿瘤缓解和无肿瘤存活。

肝癌比我们想象的要复杂得多,加州大学圣地亚哥分校病理学和分子生物学教授,该论文的资深作者,Gen-Sheng
Feng博士说。我们和其他研究人员最近发现,删除经典致癌基因会讽刺性地加重肝癌。肝脏具有独特的免疫耐受微环境。这就是为什么我们无法通过阻断致癌信号来开发有效的肝癌治疗方法。使用检查点进行免疫治疗在世界范围内的许多临床试验中,抑制剂可能由于反应低或不良而具有不确定的结果。

在2017年发表的一项研究中,Feng的研究小组意外地发现,polyIC强烈促进肝脏中的各种抗肿瘤先天免疫功能,并且如果在癌症前给药,它对预防小鼠模型中的原发性肝癌有积极作用。阶段。然而,他们警告说,如果在肿瘤已经形成后注射,单独的polyIC没有治疗效果。事实上,研究人员表明polyIC注射可以加剧一些小鼠模型中的肝癌进展。

在目前的研究中,研究人员证实了以前在肝癌动物模型中的实验数据。他们还表明,通过重编程巨噬细胞和自然杀伤细胞的活化来抑制肝肿瘤的起始,从而消除肿瘤起始细胞。总之,这些数据使他们相信通过提高先天免疫力可以制定肝癌预防策略,这可以使肝癌发展高风险患者的大量慢性肝病受益。

在分析为什么polyIC对肝癌没有治疗作用时,Feng及其同事注意到polyIC给药有效诱导肝脏中PD-L1的表达。我们被这些数据强迫测试polyIC加PD-L1抗体的组合免疫疗法,Feng说。

当polyIC与PD-L1抗体结合时,活化的CD8
T细胞(一种称为淋巴细胞,攻击并杀死癌细胞)的数量在肝脏中急剧增加,导致肿瘤抑制。

这项研究的重点是原发性肝癌,但研究人员已经在回顾这种联合免疫治疗对转移性肝癌和晚期或末期恶性疾病的影响,冯说。该团队还在研究最佳剂量,并正在考虑可能更有效的其他试剂组合。

这项研究中最令人鼓舞和最重要的信息是,我们已经找到了使肝癌对免疫治疗反应敏捷的策略或理由,冯说。根据我们在动物模型中的临床前数据,可以快速设计和实施临床试验,因为这两种试剂已经单独用于治疗患者,因此对安全性毫无疑问。

根据美国癌症协会的统计,全球已诊断出超过70万例新发肝癌病例,每年有600,000例死亡,这使其成为世界癌症死亡的主要原因之一。在2019年,估计将诊断出42,000例新的肝癌病例,仅在美国就会有31,000人死亡。

我们需要为这种疾病找到有效的新疗法。世界上最好的药物只能延长病人的生命三个月,冯说。许多免疫治疗试剂或方案都在临床试验中,但很少有基于或通过可靠的临床前数据证明。这项研究可能通过精心设计一种激活多种先天和适应性免疫功能的联合疗法来改变肝癌治疗的范例。肝脏。

在2019年12月16日的《美国国家科学院院刊》(PNAS)在线版中,冯根生博士,加州大学圣地亚哥分校生物学系病理学和分子生物学系教授,研究小组描述了开发一种致癌指数评分,以识别从健康细胞向恶性细胞的转变。

冯说:由于我们没有有效的药物来治疗晚期肝癌,因此当肿瘤小于10毫米时,早期发现肝癌可以使肿瘤学家更好地治疗,手术切除并杀死癌细胞。本文的资深作者。我们首次有了一个数学方程式,可以预测健康的肝细胞何时会发生癌变,而且重要的是,我们能够在标准临床环境中看到肿瘤之前检测出癌细胞。

新的分析工具专注于转录因子簇的分析。转录因子是与特定DNA序列结合的蛋白质,目的是指导应在细胞中打开或关闭哪些基因。通过定量测量转录因子和下游靶基因作为一个单位(转录因子簇)的变化,该研究小组询问了在患有不同形式的肝癌和慢性肝的小鼠模型的癌前期和癌症期收集的RNA测序数据。脂肪变性,纤维化和肝硬化等疾病。

分析发现61个转录因子簇在患有癌症的小鼠中被上调或下调,甚至鉴定出先前未在肝癌中报道的转录因子。

Wang博士是Feng实验室的计算生物学家,博士后研究员,他帮助设计了肝细胞转录组的综合分析,该转录组是细胞中RNA序列的全部集合。这样一来,研究小组就可以比较健康肝脏和慢性肝病各个阶段的转录因子簇的表达,从而确定小鼠何时细胞癌变。

在使用鼠标数据建立数学模型之后,研究人员将分析工具应用于公共数据库,以重新分析人类患者数据,并能够识别出哪些人患有癌症以及哪些人患有慢性肝病。在罹患癌症的高风险的肝硬化患者中,他们可以看到阳性的肿瘤指数评分,在某些情况下可以在临床上看不到肿瘤结节。

冯说:这种数学方法可以发展成肝癌发展的风险评估和早期诊断工具,以供更多的慢性肝病患者,特别是肝硬化患者使用。对高风险个体的分析可能在精密医学中具有重要的应用。而且,随着进一步的开发和优化,可以对该工具进行修改以预测其他癌症的发生。

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