但UVA的发现突显了这些天线所依据的基础,在缺失FGF20基因的小鼠体内

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核心提示:2012年1月3日,据《每日科学》-在华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员已经确定了小鼠内耳正常发育所需的基因,为耳聋提供了线索

弗吉尼亚大学医学院的研究人员发现了与年龄相关的听力损失的新的潜在因素,这一发现最终可以帮助医生识别处于危险中的人。

2012年1月3日,据《每日科学》-在华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员已经确定了小鼠内耳正常发育所需的基因,为耳聋提供了线索。

在人类中,这个基因被称作FGF20,它位于基因组中的一个区域内,该区域与别的一些健康家庭中遗传性耳聋相关。

内耳的听觉感受器,称为毛细胞,使用称为发束的振动感应天线拾取声音。虽然对听力损失的大量研究主要集中在发束上,但UVA的发现突显了这些天线所依据的基础。这一发现表明,遗传倾向可以导致这种角质板,因为基础已知,随着时间的推移会减弱。我们发现[角质板]对于毛细胞检测声音的能力很重要,但对于耳蜗中发生的整体振动也很重要,UVA研究员Jung-Bum
Shin博士说。这种角质层板的缺陷似乎会导致进行性听力损失。

“当我们在小鼠体内失活FGF20后,我们看到他们活着并且很健康说,”通讯作者David
M.
Ornitz,医学博士,发育生物学教授。”但后来我们发现,这些小鼠完全没有听力能力。”

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在线发表于1月3日PLoS
Biology杂志上的结果显示,失活该基因导致外层毛细胞的丧失,外层毛细胞是一种位于内耳的特殊类型的感觉细胞,负责声音的放大。在缺失FGF20基因的小鼠体内,约三分之二的外层毛细胞丢失了,内层毛细胞(负责将放大的信号传送到大脑)数量显示正常。

UVA神经科学系的Shin是最早的角质层分子组成探测者之一。他说,到目前为止,科学家们基本上缺乏探索其工作原理的工具。然而,Shin和他的团队找到了一种创新的方式来调查他所谓的发束摩天大楼所处的机械基础。

“这是内毛细胞和外毛细胞彼此独立发育的第一个证据,”第一作者博士后研究助理Sung-Ho
Huh博士说。
“这是非常重要的,因为大多数年龄相关的和噪音引起的听力损失都是由于外毛细胞的损失所致。”

通过鉴定角质层特有的蛋白质,研究小组确定基因Lmo7对于培养板在小鼠体内的长期稳定性至关重要。当研究人员阻断基因的作用时,小鼠逐渐发展出与年龄相关的听力损失。没有Lmo7蛋白,板的结构不像它应该的那么强,Shin说。在某些时候,系统会注意到,导致整体功能恶化。

因此,Ornitz和Huh推测,FGF20信号将是迈向哺乳动物中外毛细胞再生所必需的一步,哺乳动物是脊椎动物中唯一一类不具有听力恢复的专长。

该研究是在小鼠中进行的,但Lmo7在所有脊椎动物中都得到保留,这表明Lmo7中的突变可能导致人类与年龄相关的听力损失。Shin怀疑其他基因也可能发挥作用,许多其他因素也是如此。他指出,年龄相关的听力损失是一个复杂的疾病,因为有许多因素,从暴露于巨大噪音的知名人士到消费某些药物等鲜为人知的人士。

“鸟类,事实上,除了哺乳动物以外的所有脊椎动物都具有毛细胞的再生能力,”共同作者耳鼻喉科教授Mark
E. Warchol博士说。”了解哺乳动物从其他动物的不同,是一个极具兴趣的课题。”

排除这些因素的影响是一项重要的,具有挑战性的任务。Shin可以想象医生有一天会筛查患者以确定他们的遗传风险。让我们说你已经40岁了。你的基因组测序得知你携带与年龄相关的听力损失的遗传风险因素,他说。你可以做好准备,尽量减少你的其他风险因素,并且,在听力损失的最初迹象,你可以安装助听器。例如,我们知道听力损失会导致痴呆症。你的行动越早,你就能越好抵消听力损失和一些破坏性的副作用。

FGF20基因,编码一个被称为成纤维细胞生长因子蛋白家族中的一员。在一般情况下,这个家庭的成员在胚胎发育、组织维修和伤口愈合中发挥着重要和广泛的作用。

对于他的下一步,Shin计划继续研究Lmo7的影响,特别是关于遗传风险如何与其他风险因素相交,例如暴露于有害噪音。这项研究由Shin实验室的博士后研究员Ting-Ting
Du领导,与UVA,国立卫生研究院和斯坦福大学的其他实验室合作。

远不止一个简单的开启或关闭开关,Ornitz和他的同事发现,FGF20信号(或化学等价物,FGF9)必须在胚胎发育的第14天或之前开启,以产生正常的内耳。
如果FGF20或FGF9信号在15天或以后开启,内耳仍不能正常发育。

“在小鼠中,可以发育成外毛细胞的前体细胞,必须在早期阶段暴露于FGF20蛋白,”Ornitz说。
“在胚胎发育第14天之后,是否暴露于这个蛋白就已经不重要了。对于它们变成外毛细胞来说,已经太迟了。”

这个关键的时间点在其他脊椎动物中不存在,在其整个生命周期中保持形成新的毛细胞的能力。FGF20是否在再生中发挥作用,仍然是一个悬而未决的问题。

“我们实际上正在做这些实验,”Warchol说,
“但是,FGF20已表明涉及其他种类的再生过程如斑马鱼鳍的再生。”

Ornitz和他的同事发现的证据表明,FGF20突变可能在人类耳聋中发挥了作用。
一个名为DFNB71的遗传区域已被证明与一些家庭的先天性耳聋相关。

“而FGF20恰好位于该区域的中心,”Ornitz说。
“根据我们的工作,我们推测,这些家庭的FGF20基因可能存在一些类型的突变。虽然目前还没有找到,但贝勒医学院的一个研究小组正在对基因组的这个区域测序以寻找FGF20基因的突变。

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