在投身IPC和OPC之间的神经胶质细胞中表达,那么些三磷酸腺苷中的任何一种的缺点和失误都会促成大脑组织和功能的弱项

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在大脑发育期间,数十亿神经元神经细胞必须在大脑中找到准确的通路,以形成数万亿的神经回路,

大脑不同区域之间的边界对于大脑的运作至关重要。迄今为止的研究表明,位于细胞膜上的分子机器如细胞粘附分子负责调节边界形成。具体而言,Slit和Netrin是可扩散的指导分子,其调节细胞的吸引和/或排斥。接收Slit或Netrin的细胞从其来源被排斥。然而,还已知一些细胞被吸引到Netrin的来源。金泽大学的Makoto
Sato及其同事在iScience报告说,这些可扩散的分子对于飞行脑中的边界形成是必不可少的。

使我们能够享受认知,感官和情绪健康。为了达到这种非凡的精确度,迁移神经元使用特殊的蛋白质受体来感知它们周围的环境并指导方式,使这些神经元及其长的延伸保持在正确的路径上并避免错误的转弯。这些神经元指导蛋白中的罕见缺陷可导致严重的神经系统疾病,例如共济失调和癫痫。

成年蝇大脑的视觉中心可以来自幼虫蝇大脑的两个部分,内部增殖中心(IPC)和外部增殖中心(OPC)。胶质细胞分离IPC神经元和OPC神经元。保持IPC和OPC分离可确保它们产生不同的大脑区域。

在Cell发表的一项新研究中,Bar-Ilan大学的研究人员和合作者报告了他们发现的错综复杂的分子机制,该机制允许指导受体Robo对其环境中的信号做出反应,同时避免可能导致有害结果的过早活动。

当被两个受体分子Fra和Unc5接收时,Netrin变得有效。为了研究Netrin的影响,研究人员使用基因编辑并在幼虫视觉中心对其进行灭活。发现这些果蝇具有穿透OPC的IPC神经元,其中OPC神经元和神经胶质细胞的分布被破坏。在Fra和Unc5灭活的果蝇中观察到相同的效果。类似地,Slit在与其受体Robo结合时变得活跃。Slit或Robo的失活导致类似的边界缺陷。

控制神经元指导的最重要的蛋白质信号系统之一包括细胞表面受体Robo及其同源外部指导提示Slit。这些蛋白质中的任何一种的缺乏都会导致大脑结构和功能的缺陷。例如,他们的缺席损害了大脑在胼call体上形成正确连接的能力,胼call体是两个大脑半球的神经元延伸穿过身体的两侧支配神经元的区域,这是双侧生物的基本属性。

研究人员还发现,在IPC和OPC神经元中表达的Netrin被Fra和Unc5接收,在位于IPC和OPC之间的神经胶质细胞中表达。相反,在神经胶质细胞中表达的Slit被IPC和OPC中表达的Robo接收。

Slit和Robo在整个进化过程中都是高度保守的,几乎可以在所有具有神经系统的动物身上识别,从长达1毫米的线虫一直到人类,这一点突出了它们的重要性,Yarden
Opatowsky教授解释道。
,Mina的结构生物学实验室主任和以色列Bar-Ilan大学的Everard
Goodman生命科学学院。使用X射线晶体学,Opatowsky,研究生Reut
Barak及其同事和合作者确定了Robo的几种原子结构。我们用了六年的时间才得到了理想的结构,但这只是我们研究的第一阶段,Opatowsky说。这些结构很好地表明了两个Robo受体如何形成二聚体以及它们的二聚化界面如何被阻断。这导致实验室经理Dr.

这些独特的发现很重要,因为指导分子不同于作用于细胞膜的分子。然而,很难想象这些引导分子如何控制边界形成。因此,佐藤和他的团队制定了Slit和Netrin功能的数学模型,并证明这些指导分子确实可以调节边界的形成。

Robo激活的综合模型

模拟了Slit和Netrin与它们各自的伴侣在神经元和神经胶质细胞之间的交换。胶质细胞产生的裂缝总是排斥神经元。然而,鉴于Netrin具有吸引力和令人厌恶的特性,那么Netrin如何发挥作用呢?他们模型的关键思想是神经元产生的Netrin在其浓度较低时会吸引神经胶质细胞。但是当它的浓度很高时它会变成驱避剂。该模型显示神经元和神经胶质细胞之间的吸引和排斥之间的平衡调节了不同脑区域中的边界形成。因此,该报告建立了可扩散的指导分子与多细胞生物体中的边界形成机制之间的联系。

自从二十年前发现它们以来,在理解Slit-Robo功能及其在大脑以及中枢神经系统外引发的发育反应方面取得了很多进展。然而,科学家们仍然对Slit如何激活Robo以及在没有Slit的情况下Robo不会被激活的原因有不完全的了解。继新的晶体学观察后,Opatowsky团队开发了一种新的生化分析方法,使其能够在培养细胞中表达时监测Robo二聚化。通过这种方式,他们证实了Robo对其寡聚状态的自我控制的结构模型,并且还表明在其他密切相关的受体中实际存在相同的机制。但新模型在实际生物系统中是否适用?Opatowsky解释说:在这里,我们通过检查一种特定神经元类型的命运采取了简化方法。在进化过程中,Robo和Slit被重复多次,这个过程导致人类和小鼠有四个Robo基因和三个Slits,每个副本都有自己的特殊属性,但也保留了相当多的冗余功能。我们认为在具有如此高水平的Robo和Slit冗余的生物中进行我们的实验可能会变成像玩遗传打鼹鼠,敲掉一个Robo或Slit副本将被另一个副本的上调所补偿。幸运的是,对于我们来说,小线虫只有一个Robo和一个Slit,之前的特点是Slit和Robo功能,这使它成为我们的理想选择。人类和秀丽隐杆线虫之间的进化距离大约是5亿年,然而,我们进行的所有实验都指向类似的Robo分子机制。

由于这些信号传导途径在从昆虫到哺乳动物的进化上是保守的,因此它们在建立组织边界中的作用也可能在物种间保守,该团队总结道。对这些新途径的阐明为预防高等物种(例如人)的大脑中的结构性和功能性畸形铺平了道路。抑制细胞混合也有助于防止有毒细胞(如癌细胞)侵入健康细胞。

Robo是一个有吸引力的药物目标

当Robo和Slit没有正确表达时,它们参与各种发育和慢性病症的形成和发展,例如年龄相关性黄斑变性,骨量减少和肾脏疾病。Slit和Robo在癌症中的参与对研究人员特别感兴趣。通常,我们的细胞依靠外部信号进行生长,分化,迁移和最终消除。这些外部信号激活细胞受体,将正确的指令传递到细胞中。在癌症中,一些受体被劫持以驱动肿瘤形成,进展和转移。在基于患者肿瘤遗传特征的个性化癌症治疗中,药物被用来阻断这些流氓受体,从而剥夺了癌症细胞的重要信号指令,并指导它们进行破坏。Opatowsky说:Slit和Robo在癌症中异常表达,长期以来一直被认为是治疗无法治愈的胰腺癌,皮肤癌和乳腺癌亚型的有效治疗方法。然而,目前还没有Robo指导药物,我们假设这是由于对Robo激活和信号传导的结构和机制理解不充分。我们的发现首次提供了设计针对Robo受体的有效药物所必需的信息。特别是,晶体结构揭示了Robo表面的分子位点,当被设计的药物靶向时,我们可以操纵Robo激活和抑制患者,

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