图1. 绿色化学12条原则,这些产品针对目前使其制造成本大而成本过高的微小患者群体

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导读

美国食品和药物管理局希望制药行业使用传统的批量方法摆脱制药,转而采用更加现代化的连续制造工艺。

哪里有绿色,哪里就有生命。自然资源是人类赖以生存的宝贵源泉。保护自然资源,就是维系人类命运的根本要义。在飞速发展的现代社会,人们越发意识到环保与可持续发展的重要性,不少国家相继掀起绿色革命,追求“绿色发展”已成为一股势不可挡的新潮流。

美国食品和药物管理局于2月26日发表声明称,持续流程使制造商能够更轻松地扩大运营规模以满足需求,并有助于减少药物短缺。该声明还表示,持续制造可以提供更强大,更低成本和多样化的药品供应。

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普渡大学化学系教授,普渡大学癌症研究中心成员David H.
Thompson撰写了一篇关于如何制造一种通用形式的洛莫司汀的研究论文,该论文发表于有机过程研究与开发霍奇金淋巴瘤和某些脑癌。但是本文描述的连续制造过程不仅限于洛莫司汀。它可以应用于许多其他产品。降低生产成本的能力有可能使更多敏捷和具有成本效益的生产许多拯救生命的药物。

绿色化学12条原则

目标是提高制造灵活性,提高质量和均匀性,同时降低患者的成本。这对于实现个性化和再生医学产品的预期益处尤为重要,这些产品针对目前使其制造成本大而成本过高的微小患者群体。

“绿色发展”涉及诸多行业,绿色化学就是领域之一。绿色化学也被称为环境友好化学或可持续化学,目前广为接受的定义是由化学家Paul
Anastas和John C.
Warner共同提出的,将能减少或避免应用和产生有害物质的化学产品与工艺设计称为绿色化学。两位科学家还开创性提出如今被奉为圭臬的绿色化学12条原则,这些原则为评判一个合成路线、一个生产过程和一个化合物是不是“绿色的”提供了评判依据与标准。

连续制造是批量生产的替代方案,其中药物产品通过一系列耦合流动反应器连续生产。汤普森和他的团队选择连续生产洛莫司汀,因为整个制造过程中质量监控得到了改善。此外,这种方法还可以通过使用更安全和更小的生产设施来降低生产成本。

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汤普森于2017年9月阅读了一篇着名的杜克大学神经肿瘤学家亨利弗里德曼博士撰写的一篇文章,开始致力于将他创新的连续制造工艺应用于洛莫司汀。该文章写了关于洛莫司汀的成本如何已大幅上升。

图1. 绿色化学12条原则

汤普森走近他的团队并说他们需要做点什么。

符合绿色化学12条原则的经典案例是2005年的诺贝尔化学奖。来自法国和美国的三位科学家发现了一种烯烃复分解(olefin
metathesis)的催化反应过程,即两个烯烃在催化剂作用下生成两个新的烯烃,被视为一种新颖、有效的形成碳碳双键骨架的新方法。该反应由于更有效、简单易行且对环境更有利而成为化工行业,尤其是制药业与材料工业中的常用手段,对环境和社会意义重大。

我们必须帮助受此问题影响的人们。我们必须展示如何快速廉价地制造洛莫司汀,为有需要的人提供替代品,他说。

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在六个月内,汤普森的研究小组开发了一种方法,使用连续制造方法,每两小时生产一次相当于一剂量的洛莫司汀。他的小组现在正在开发扩大生产率的方法。

图2. 2005年诺奖化学奖三位得主

所有这一切都发生在一个小桌子大小的空间里。占地面积非常小,汤普森说。

绿色制药技术

汤普森表示,Purdue位于普渡大学探索公园的宾德利生物科学中心帮助开发速度,因为该资源汇集了来自不同学科的研究人员,并提供关键仪器。

绿色化学在制药领域同样举重若轻,大有可为。通过应用以环保为目的、降低三废生成物排放的先进手段,能大幅提高制药行业现代化水平,同时实现环境可持续发展。

汤普森不仅仅对展示解决方案感到满意,还与可靠的行业合作伙伴一起创立了Continuity
Pharma,将其流程转化为可持续发展的洛莫司汀。

1.催化技术

这项工作与普渡大学的巨型飞跃庆祝活动保持一致,庆祝普渡大学成立150周年的全球健康,长寿和生活质量的进步。健康是为期一年的庆祝活动的四大主题之一,旨在展示普渡大学作为解决现实问题的智力中心。

催化是自然界中普遍存在的重要现象,应用催化剂能改变化学反应速率,几乎遍及所有化学反应,数据显示大约90%的化工产品都是借助催化过程生产的。除了传统催化剂外,生物催化越发受到制药企业关注,或将成为替代过渡金属催化剂的首选技术。比如GSK和Merck都在利用生物催化技术大规模生产公斤级的药物制剂,应用于从药物发现到临床阶段乃至最终上市的整个药物开发过程中。而且利用酶技术能快速合成传统有机化学不易制造的复杂药物分子,这为药物发现的早期阶段提供更多候选药物。

研究人员已经在普渡大学技术商业化办公室的帮助下申请了一项关于其持续合成工艺的专利,以制备洛莫司汀。

2.连续反应技术

连续反应技术经过几年发展,已从小众的学术应用研究转化为公认的工业技术,其优点是安全、高效、高质与成本较低。连续反应技术可根据具体反应过程和目标灵活调整,既能适应小试规模下的反应,也可以满足大规模的工业化生产。据Green
Chemistry的一篇综述显示,近50家欧洲药企选择连续反应技术的主要原因就是该技术具有安全性高、环境友好和产品优质的优势。

3.有机电合成与光化学合成

通过电化学方法合成有机物称为有机电合成,其在有机物化工生产中得到广泛应用。实际上,有机电合成已经历了170余年漫长历史,因此被称为“古老的方法、崭新的技术”。电合成的本质是基于电解来合成有机化合物,反应通过电极上的电子得失来完成,具有能源清洁、绿色环保的特点。有异曲同工之妙的是有机光化学合成技术,基本原理是反应物分子吸收光能由基态跃迁到激发态,成为活化分子,然后引发化学反应,也是合成化学领域中最为活跃和蓬勃发展的领域之一,同样具有洁净、节能、反应类型多样等优点。

除了上述技术外,现代绿色制药技术还有能控制化学反应,提升制药精准性的磁化学技术;提升化学反应速率及效率,提高药品产量的微波技术;以及超临界流体技术,能替代具有较高毒性的有机溶剂起到介质的作用,因此也有较高应用价值。

绿色制药应用实例

制药工业中半合成氨苄青霉素和阿莫西林就是很好的应用新酶反应的例子。

传统合成中,首先将青霉素G中的活性氢被甲硅烷基置换保护,然后在-40℃下与五氯化磷反应形成氯亚胺酸酯,随后水解得到所需的半合成青霉素的重要原料6-APA。

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图3. 6-APA传统合成途径

但目前该合成已经在很大程度上被青霉素G酰基转移酶的新酶促反应所取代,该合成能在略高于室温的水中发生,并且不需要甲硅烷基保护基团。据统计,每年有超过10,000公吨的6-APA是通过更环保的酶促工艺制造的,由此成为绿色化学的代表性案例。

另一个催化反应案例是Merck在西他列汀(sitagliptin)的生产中,改进工艺形成第三代生物催化转氨酶工艺。相比二代技术,更符合安全、原子经济、防止废物产生和节省能源的绿色制造理念。首先,避免了有毒金属铑的使用,其次取消了高压、高温氢化的需求,并将其替换为在常温常压下运行的工艺,这使得生产过程更安全、能耗更低,成本更低。值得一提的是,生物催化转氨酶往往是经过生物技术“进化”和改造后的工程酶,能定向合成满足纯度需求的产品,而过渡金属催化剂通常不具有这种高度定制性。据统计,目前全球制药公司研发管线中的25%~75%药品应用了生物催化技术。

Roche在合成吡啶并咪唑类药物时同样考虑了绿色化学原则。原始合成路线中涉及3-氨基戊烷-1,5-二醇,该氨基二醇中间体是高度水溶性的,难以从含水反应混合物中分离并且萃取需要大量二氯甲烷。通过精简与改进工艺,Roche以容易获得且更廉价的化合物作为反应起始物,使用更易回收和再循环的单一溶剂,最后在非水条件下使用酸性树脂纯化3-氨基戊烷-1,5-二醇,产物最终的总收率为89%,API纯度为99.5%。

绿色化学制药技术关系到经济效益、社会效益和环境效益,对生态可持续发展和提升生活质量具有重要意义。呼吁全球制药企业不断开拓创新,研发和采用更多绿色制药技术造福社会!

参考来源:

1、Green Chemistry

2、12 Design Principles of Green Chemistry

3、 Going Green with Biocatalysis

4、 Pharmaceutical Manufacturers Go Green

5、 试论制药工业中的绿色化学技术. 化工管理 周伟 2017年12月

来源 | 凯莱英Asymchem

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