二甲双胍于1922年发现,科学家们最新发现血红素是三阴乳腺癌靶向药物

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最近上海有一个三阴乳腺癌患者闫宏微走了,她和癌症抗战的故事生前曾拍成电视纪录片,过年期间我刚看过,当时看的我都流眼泪了。多好的女孩,坚强自信,但仍然被三阴夺走生命。希望这个新的研究能给这种三阴乳腺癌患者带来福音,刚才广州复大医院徐克成院长给我留言说,这种方法他给患者尝试过,其中一例反应良好,真是值得庆幸。如果这种方法能早日进入临床,有效延长其他患者生命,那也算给姑娘在天之灵一个安慰。

估计所有乳腺癌患者中有15%至20%是三阴性。这些不幸的女性缺乏三个关键的治疗目标

雌激素受体,孕激素受体和人类表皮生长因子受体2.由于缺乏这些目标,大多数三阴性患者接受标准化疗,而不是首选的靶向药物。三阴性乳腺癌(TNBC)也不成比例地影响年轻女性,非洲裔女性和BRCA1基因突变的女性。

TNBC缺乏更好的药物促使一组研究人员寻找新的药物靶点和新的方法来破坏引起疾病的途径。在这个过程中,他们发现了一对新武器,两种经验丰富的药物

  • 经过老鼠测试 – 产生了令人鼓舞的结果。

我们认为我们可能已经找到了一种治疗目前没有针对性治疗的抗性乳腺癌的方法,通过重新利用市场上已有的两种老药,二甲双胍和血红素,该研究的资深作者,Marsha
Rosner,博士,查尔斯说。 B. Huggins芝加哥大学Ben May癌症研究部教授。

这两种药都不是为治疗癌症而设计的。二甲双胍于1922年发现,自1957年以来一直用于临床,用于治疗2型糖尿病。它减少肝脏的葡萄糖产生并增加胰岛素敏感性。2016年,它是美国第四大处方药,处方超过8100万。

虽然癌症患者的癌症比健康对照组更常见,但服用二甲双胍治疗糖尿病的患者患癌症的可能性较小。该药具有直接抗癌作用,可抑制肿瘤细胞的增殖。

另一种药物,血红素,作为panhematin销售,现在仍然更老。它于1853年首次从血液中结晶出来。它现在用于治疗血红素合成的缺陷。这些缺陷可引起卟啉症,这是一组八种相关的疾病。这些患者中的许多患者通过注射来自加工的红细胞的血红素进行治疗。

据我们所知,罗斯纳补充说,这是这两种药物的首次联合使用。我们认为我们已经阐明了一种新的机制,一种基本的和基本的,并找到了使用它的方法。

研究人员发现,血红素的主要抗癌靶点是一种称为BACH1的转录因子(BTB和CNC同源性1)。该蛋白质通常在三阴性乳腺癌中高度表达,并且是转移所必需的。高BACH1水平通常会导致不良后果。幸运的是,BACH1并非必不可少,作者指出,因此可能会受到抑制而副作用很少。

BACH1靶向线粒体代谢。它通过与特定DNA序列结合来控制遗传信息从DNA到信使RNA的转录速率。这可以抑制线粒体电子传递链基因的转录,这是细胞能量的关键来源。当BACH1为高时,该能源被关闭。

罗斯纳说:我们发现我们基本上可以放弃这种令人烦恼的BACH1蛋白质。我们可以摆脱它。我们可以用血红素做到这一点。这是正常过程的一部分。

当用氯化血红素处理癌细胞时,BACH1被减少,导致BACH1耗尽的癌细胞改变代谢途径,共同作者Jiyoung
Lee博士说,他是Rosner实验室的一名讲师。这导致易受二甲双胍影响的癌症抑制线粒体呼吸。我们发现这种新型联合血红素加二甲双胍可以抑制肿瘤生长,我们在小鼠肿瘤模型中验证了这一点。

我们认为我们可以接触三个不同的三阴性乳腺癌患者群体,Rosner实验室的临床研究员,医学博士Joseph
Wynne补充道。具有低BACH1和高线粒体基因表达的患者可能仅对二甲双胍有反应。对于BACH1高和线粒体基因表达低的患者,我们会预测二甲双胍的耐药性。但是,我们的工作表明,加入血红素治疗会使他们对二甲双胍敏感。第三组介于两者之间。我们不太确定他们的二甲双胍耐药水平,但预计他们也会对二甲双胍和血红素的联合治疗做出反应。

我们的研究结果强调BACH1是线粒体代谢的关键调节因子,也是TNBC对二甲双胍治疗反应的决定因素,作者写道。BACH1作为一种新型代谢调节因子的作用以前没有被认识或研究过。这项研究,他们补充说,将为未来的调查开辟新的途径。

作者指出,研究结果可能超出乳腺癌。BACH1表达不仅在TNBC中富集,而且在许多癌症中被观察到,包括肺癌,肾癌,子宫癌,前列腺癌和急性髓性白血病。BACH1对线粒体电子传递链基因的抑制似乎是一种常见的机制。

足球买球网站,我们从一些东西开始,让我们深入了解细胞如何产生能量和代谢食物。这使我们对如何治疗耐药性癌症提出了新的想法,罗斯纳补充说。有多酷,她沉思道,是吗?

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最近《自然》杂志发表一篇研究论文,发现血红素可能是一种癌症靶向药物,由于血红素已经被FDA批准用于卟啉病的治疗,意味着这种过去药物有希望用于癌症治疗。而且这种靶向的分子是BACH1,BACH1是一种转录因子,全称为BTBand
CNC
homology1,通常在TNBC中高度表达,是癌症发生转移所需要的一种蛋白质。血红素具有阻断这种分子的作用,研究发现使用血红素和二甲双胍能对三阴乳腺癌产生非常理想的抗癌症效果。

乳腺癌是女性最常见的癌症类型,可分为腔面A、腔面B、HER-2阳性和三阴性四大类型,第四种所以称为三阴,是因为这种乳腺癌亚型的雌激素受体、孕激素受体和HER-2三个主要治疗靶点均为阴性。因为缺乏靶向药物,只能选择经典化疗药物,导致三阴性乳腺癌成为预后最差的类型。研究表明,三阴乳腺癌往往有高水平的BACH1。

血红素于1853年首次被结晶,现在被应用于卟啉病的治疗,这种病人血红素合成缺陷。科学家们最新发现血红素是三阴乳腺癌靶向药物,不过这种药物要发挥作用,需要另外一种神药配合,这种神药就是著名的糖尿病一线药物二甲双胍。治疗的基本逻辑是这样的,三阴乳腺癌往往有高水平的BACH1,BACH1是一种转录因子,具有抑制线粒体电子传递链上蛋白基因表达的作用,一般细胞上这种BACH1不表达,线粒体的电子传递功能正常,使用一些电子传递抑制剂也能产生一定效果,但是肿瘤细胞因为存在这种控制分子,导致线粒体电子传递链的功能不足,电子传递是把能量物质释放的电子运输给氧气,如果这个功能不正常,可以抑制有氧代谢,把细胞转换为无氧代谢或糖酵解模式。三阴乳腺癌存在这种机制,估计肿瘤细胞代谢模式属于无氧糖酵解模式。这正好符合著名的德国生理学家Warburg效应。

糖代谢有两种途径:线粒体氧化磷酸化和糖酵解。正常哺乳动物细胞在有氧条件下,糖酵解被抑制。然而,1920年德国生化学家Warburg发现,肝癌细胞的糖酵解活性较正常肝细胞活跃。Warburg提出,在氧气充足下,恶性肿瘤细胞糖酵解同样活跃,这种有氧糖酵解的代谢特征称为瓦博格效应,表现为葡萄糖摄取率高,糖酵解活跃,代谢产物乳酸含量高。这就是著名的Warburg效应。最新研究结果表明,三阴乳腺癌因为存在抑制线粒体氧化磷酸化的转录因子BACH1而产生这种Warburg效应。

如何纠正这种代谢异常,这一研究提出一种思路,就是设法将这种BACH1分子的功能阻断,研究发现血红素是这种分子的有效抑制剂。但随后发现单独使用血色素虽然能阻断BACH1,并不能产生明显抗癌效果,而根据过去经验,抗癌神药二甲双胍产生抗癌症作用需要细胞线粒体电子传递功能正常,或者具体说具有二甲双胍的分子靶点复合物I,三阴乳腺癌对二甲双胍可能就是因为线粒体功能被抑制造成,血红素阻断BACH1恢复了线粒体功能,是否给二甲双胍产生作用带来可能。研究结果发现,用血红素阻断BACH1恢复了线粒体功能,联合二甲双胍确实能产生神奇效果。

氢是人体内的抗衰老真气

这个研究也让我联想到最近一个研究,该研究使用绿脓菌素作为工具,诱导出细胞氧化应激衰老,这种衰老的细胞内血红素水平显著下降,作者认为是细菌毒素导致氧化应激和脂质过氧化,氧化应激必然消耗许多细胞抗氧化能力,组成细胞内抗氧化的重要成分是多种抗氧化酶如过氧化氢酶、谷光甘肽氧化还原酶,许多抗氧化酶都存在血红素,氧化应激长时间过度消耗这些抗氧化酶会导致血红素的耗竭,这是血红素水平下降的原因。而使用氢气则能降低自由基水平减少氧化应激,阻断上述氧化应激导致的抗氧化酶消耗,避免细胞内血红素的消耗。

我们不妨这样设想,乳腺癌为什么会出现BACH1过度激活,使用血红素能纠正这种过度激活,可能的原因是细胞内存在持续过氧化应激状态,导致血红素被消耗,血红素水平下降无法抑制BACH1的活性,导致线粒体功能下降,引起细胞转化为无氧酵解代谢,这种代谢模式促进了细胞癌变。2018年有研究发现,乳腺癌发生前患者乳腺组织内存在持续的氧化应激状态,乳腺存在氧化应激状态也更容易发生癌变。

如果这样的话,在乳腺癌发生氧化应激的过程就应该采用抗氧化应激的有效措施,例如使用给这些人吸入氢气,或用氢气进行局部敷用,甚至用一些头皮肤的措施将氢气导入乳腺组织,解决氧化应激的问题,则可能避免后期的癌变。如果已经发生了这种改变,也可以利用抗氧化恢复细胞内血红素水平,结合二甲双胍进行精准治疗,当然可能不如直接使用血红素更干脆直接。

1.Effectivebreast cancer combination therapy targeting BACH1 and
mitochondrial metabolism.Nature. 2019 Mar 6. doi:
10.1038/s41586-019-1005-x. [Epub ahead of print]

2.HydrogenIndirectly Suppresses Increases in Hydrogen Peroxide in
Cytoplasmic HydroxylRadical-Induced Cells and Suppresses Cellular
Senescence. Int J Mol Sci. 2019Jan 21;20.

3.GàoX, et al. Pre-diagnostic derivatives of reactive oxygen metabolites
and theoccurrence of lung,colorectal, breast and prostate cancer: An
individualparticipant data meta-analysis of two large population-based
studies. Int JCancer. 2018 Dec 18

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