Karpen和其余肝脏专家注意到,一些患有儿童胆汁淤积症的伤者将索要展开肝移植

PKD1L1不太可能导致每例胆道闭锁,特别是大多数没有BASM的患者。然而,发现PKD1L1作为一个强有力的候选人可能会解释更多关于纤维化细胞如何被胆管闭锁引入胆管的信息,Karpen说。该论文的第一作者是医学博士John-Paul
Berauer,他现在是Emory的助理教授,也是亚特兰大儿童医疗保健的儿科胃肠病学家。研究参与者来自儿童肝病研究网络(ChiLDReN),其中包括来自德克萨斯州,犹他州,华盛顿州,加利福尼亚州,印第安纳州,马里兰州,宾夕法尼亚州,密歇根州,科罗拉多州,纽约州和伊利诺伊州的研ChiLDReN得到了国家糖尿病,消化和肾脏疾病研究所(U01DK062470)的支持。其他支持来自Cade
R. Alpard儿科肝病基金会,西班牙基金会和梅雷迪思布朗基金会。

医学博士第一作者约书亚亚当斯(Joshua Adams)说:看到Jag1
+/-小鼠对Sox9的水平如此敏感,真是太神奇了。贝勒发展生物学专业的学生。即使在我们的Alagille综合征小鼠模型中仅丢失一个拷贝的Sox9基因,也会显着恶化肝脏疾病,显示出炎症和肝纤维化增强的证据。

我们已经预感到,由于对左右不对称和发展的了解,将会涉及ciliopathy基因,Karpen说。

贝勒医学院分子与人类遗传学副教授Hamed
Jafar-Nejad博士的实验室之一就是Alagille综合征。

高级作者,埃默里大学医学院儿科学教授,儿科肝病专家Saul J.
Karpen博士说,胆道闭锁的原因尚不清楚,因此这是推动小儿肝病领域向前发展的重大进展。在亚特兰大的儿童医疗保健。拥有BA的第一个合理基因可以说是该领域数十年来最大的发现之一,Karpen说道,他是Raymond
F.
Schinazi杰出的生物医学主席和儿科胃肠病学,肝脏病学和营养学部门主管。如果遗传学是直截了当的,那么这个过程就会容易得多,而且复杂性也不是问题。

Jafar-Nejad解释说:这种疾病的严重程度在受影响的个体之间甚至在同一家庭中也有所不同。例如,一些患有儿童胆汁淤积症的患者将需要进行肝移植,而另一些则在上小学年龄时会表现出明显的改善,从而无需进行移植。介导这种可变性的因素尚不清楚。在这项研究中,贾法尔内贾德(Jafar-Nejad)和他的同事们发现了新的遗传线索,这些线索有助于我们了解动物的极端变异

一个全国性的研究人员联合会已经确定了与胆道闭锁有关的第一个遗传缺陷,胆道闭锁是一种神秘的肝脏疾病,是儿童肝脏移植的主要原因。

大多数Alagille综合征病例是由于丢失JAG1基因的一个拷贝而产生的,该拷贝产生了蛋白Notch信号通路的重要组成部分锯齿状的蛋白1(JAG1)。Notch通路参与胚胎发育和成人组织维持过程中相邻细胞之间的通讯。来自Notch途径的信号影响细胞如何在发育中的胚胎中建立身体结构。因此,JAG1或Notch途径的其他成分的突变会导致发育过程中的错误,从而影响胆管和其他器官。

研究人员重点研究了67名BASM儿童,其中包括58名儿童父母三人组。该团队使用了全外显子组测序技术,并研究了与纤毛相关的基因组(2,016个基因),这些细胞结构在指导胚胎模式和器官发育中起着重要作用。该研究发现5名患者在基因PKD1L1中有两个致残突变拷贝,另外3名患者在该基因中有一个突变。研究人员还证实,PKD1L1编码的蛋白质是在胆管细胞中产生的。

在当前的研究中,该小组使用该模型来鉴定肝脏疾病的遗传修饰因子,以解释其变异性并确定潜在的治疗靶标。研究人员发现,转录因子SOX9的表达水平广泛改变了小鼠Alagille综合征肝病的严重程度。

在另外的研究中,PKD1L1的突变最近也与异型和先天性心脏病有关,尽管患者是否患有肝脏疾病尚不清楚。

根据其他人先前的工作,正常小鼠肝脏中Sox9基因的完全丧失仅对胆管发育产生短暂影响,而没有长期后果。在当前的研究中,研究人员发现改变Alagille综合征小鼠(Jag1
+/-)肝脏中的Sox9基因表达会深刻影响肝脏病理。

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探索之路

在胆道闭锁中,肝脏外侧和内侧的胆管吸引并填充瘢痕组织。胆汁无法流入肠道,因此胆汁在肝脏中积聚并对其造成损害,最终导致在生命的最初几个月内吸收营养和肝硬化的问题。这种情况可以通过旁路手术治疗,称为Kasai手术,但通常需要进行肝移植。父母首先注意到他们的婴儿因持续性黄疸或浅色粪便可能有肝脏问题。

此外,研究人员与辛辛那提儿童医院医学中心的Stacey
Huppert博士小组合作研究了胆管的结构。在一个月大的Jag1
+/-动物中,将墨水注入胆总管显示胆管树的3D结构存在缺陷,但是随着年龄的增长,这种肝脏和其他Jag1
+/-肝脏的特征有所改善。另一方面,同时缺少一个Jag1基因(Jag
+/-)和一个Sox9基因拷贝的动物在一个月大时的病情更为严重,并且随着年龄的增长肝脏状况没有改善。除去Jag1
+/-动物肝脏中的两个Sox9基因拷贝,到三周大时可导致50%的致死率,这进一步凸显了SOX9在Jag1
+/-肝病严重程度中的关键作用。

即使是大型医疗中心,每年也只会看到少数患有胆道闭锁的婴儿。在国家糖尿病,消化和肾脏疾病研究所的支持下,Karpen与全国各地的儿科肝脏专家合作,收集足够的患者进行基因研究,这项研究已有15年的历史。胆道闭锁不是以明显的遗传模式从父母传给孩子;该领域的一些人一直在讨论病毒或毒素作为潜在的触发因素。研究人员转向分而治之的策略。Karpen和其他肝脏专家注意到,一些胆道闭锁病例(约10%)与一种叫做异型的先天性缺陷有关,其中内脏器官的左右定位是相反的。这种形式称为BASM:伴有脾脏畸形的胆道闭锁。

几年前,Jafar-Nejad实验室建立了Alagille综合征肝病的具有遗传代表性的小鼠模型。在此模型中,丢失一份Jag1(Jag1
+/-)会导致小鼠胆管发育受损和随后的胆汁淤积。

结果发表在肝脏病学杂志上。

这种儿童肝病的表达,也为这种疾病提供了潜在的治疗途径。

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Alagille综合征是一种罕见的儿科遗传疾病,可影响肝脏,心脏,肾脏,血管,骨骼和其他组织。这种情况的主要特征是从肝脏到胆囊和小肠的胆汁管道异常,胆汁是一种淡黄色的液体,有助于消化脂肪。Alagille综合征患者的胆管数量严重减少,这减少了胆汁的正常流动,胆汁淤积是一种胆汁淤积症。结果,胆汁在肝脏中积聚,形成疤痕,阻止肝脏正常发挥其代谢功能并消除血液中的废物。

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