6979名自由参预者中有646名患有肾病范围蛋白尿,文献广播发表国内2型慢性高血糖人病人DKD患病率为百分之十

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糖尿病肾脏疾病(diabetic kidney
disease,DKD)是指由糖尿病所致的慢性肾脏疾病(chronic kidney
disease,CKD),是糖尿病主要的微血管并发症之一。DKD是CKD的重要病因。国外研究资料显示,糖尿病患者发展为终末期肾病(end-stage
renal disease,ESRD)的发生率约为10/1
000人年,合并大量白蛋白尿者ESRD的发生率接近60/1
000人年。来自我国香港人群的研究显示,ESRD在2型糖尿病中的比例约为0.5%,病程在15年以上者ESRD发病率超过20/1
000人年。国外报道20%~40%的糖尿病患者合并DKD,目前我国尚缺乏全国性DKD流行病学调查资料。文献报道国内2型糖尿病患者DKD患病率为10%~40%。DKD的风险因素包括高龄、性别、种族、长病程、高血糖、高血压、肥胖、高盐饮食、血脂异常、肾毒物质、急性肾损伤、蛋白摄入过多等。与不合并DKD的糖尿病患者相比,DKD患者死亡率更高,且大部分死亡是由于心血管事件导致。早期诊断、预防与延缓DKD的发生发展,对降低大血管事件的发生、提高患者存活率、改善生活质量具有重要意义。

糖尿病是一种显着且不断增长的健康问题,其显着促成慢性肾病(CKD)的流行。根据ERA-EDTA登记处,2016年开始肾脏替代治疗的所有患者中近四分之一(23%)是糖尿病患者。

中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组于2014年制定了”糖尿病肾病防治专家共识”,对规范我国DKD的诊治发挥了重要作用。近年来,DKD的研究取得了重要进展。随着临床证据的陆续发布及一些新药的上市,有必要对2014版共识进行修订。本指南参照中国2型糖尿病防治指南,增加了要点提示和证据级别,根据证据质量将证据级别分为A、B、C三个等级。A级:证据基于多项随机临床试验或Meta分析。B级:证据基于单项随机临床试验或多项非随机对照研究。C级:仅为专家共识意见和基于小规模研究、回顾性研究和注册研究结果。

这项研究的基本思想是今天在布达佩斯召开的ERA-EDTA大会上作为一项最新临床试验,旨在评估DPP-4抑制剂利格列汀(LINA)(一种口服糖尿病药物)的潜力。
CKD和心脏并发症的负担是糖尿病患者的继发疾病。仅在几周前,已经证明SGLT2抑制剂(另一类糖尿病药物)可以减缓该患者组的CKD进展。

一、糖尿病肾脏疾病的定义与诊断

当对二甲双胍等更广泛使用的药物没有足够的治疗反应时,二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂通常用于2型糖尿病患者作为二线或三线药物。DPP-4抑制剂阻断DPP-4酶,其破坏肠促胰岛素。肠促胰岛素刺激胰岛素的产生,因此,随着药物的使用,血糖水平降低。

DKD定义

但DPP-4抑制剂是否具有任何有益的肾脏和心血管作用?它们能否预防这些继发性糖尿病?这是我们想要在试验中发现的,首席研究员Christoph
Wanner教授解释道。多中心,随机,双盲CARMELINA试验比较了LINA 5
mg与安慰剂相比,在2型糖尿病和CV和/或肾脏疾病患者中加入了标准治疗。该研究评估了有或没有肾病范围蛋白尿的参与者的心肾疾病负担和药物对CV,eGFR和白蛋白尿结果的影响(定义为UACR?2200
mg / g基线)。

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结果显示,6979名随机参与者中有646名患有肾病范围蛋白尿,因而患有肾病。他们处于心血管事件的高风险并且肾脏结果不佳;在基线时肾病范围蛋白尿患者中,eGFR下降3倍

DKD既往称糖尿病肾病(diabetic
nephropathy,DN)。2007年美国肾脏病基金会(National Kidney
Foundation,NKF)制定了肾脏病预后质量倡议(Kidney Disease Outcomes
Quality
Initiative,KDOQI),简称NKF/KDOQI。该指南建议用DKD取代DN。2014年美国糖尿病学会与NKF达成共识,认为DKD是指由糖尿病引起的慢性肾病,主要包括肾小球滤过率(glomerular
filtration rate,GFR)低于60 ml·min-1·1.73
m-2和尿白蛋白/肌酐比值(urinary albumin/creatinine ratio,UACR)高于30
mg/g持续超过3个月。DKD系慢性高血糖所致的肾脏损害,病变可累及全肾(包括肾小球、肾小管、肾间质、肾血管等)。临床上以持续性白蛋白尿和GFR进行性下降为主要特征,可进展为ESRD。值得注意的是,糖尿病患者合并的肾脏损害,除DKD外尚可能由其他非糖尿病肾病(nondiabetic
kidney
disease,NDKD)引起,因此糖尿病合并肾脏损害不一定都是DKD。另外,也有部分DKD患者同时合并NDKD,应注意临床鉴别。

在整个试验期间HbA1c的差异有利于LINA(-0.36%)。在基线时患有肾病范围蛋白尿的患者和没有患有肾病范围蛋白尿的患者之间没有差异。接受LINA与安慰剂治疗的患者中,较大比例的患者退化为正常白蛋白尿或尿白蛋白与肌酐的比例从基线降低了50%

无论肾病范围蛋白尿状态如何。然而,eGFR随时间的损失在各组之间没有差异(-6.51
/年与安慰剂相比-7.07
/年),并且药物不会影响所谓的3点主要不良心血管事件的风险(HR.1.02
[95]有或无肾病范围蛋白尿的人死亡率(0.96
[0.81,1.14])或全因住院治疗(0.93 [0.85,1.00])%CI,0.89,1.17])

利格列汀可有效降低HbA1c和白蛋白尿,但这并没有转化为更好的肾脏和心脏结果。它控制了糖尿病,它可以阻止白蛋白尿,但它没有额外的临床益处。但该研究清楚地表明,有一个一组明确需要改善治疗效果的糖尿病患者,因为他们的预后相当差。肾病范围蛋白尿可能是对这些患者进行分层的良好标志。我建议改用SGLT2抑制剂来治疗这些患者,或者结合SGLT2抑制剂和DPP-4抑制剂。除糖尿病控制外,SGLT2抑制剂已证明可有效降低肾脏和心血管风险[2],主要研究者Wanner教授总结道。

评估指标及筛查

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1.评估指标

尿白蛋白

推荐采用随机尿测定UACR反映尿白蛋白的量。随机尿UACR≥30
mg/g为尿白蛋白排泄增加,即白蛋白尿。在3~6个月内重复检查UACR,3次中有2次尿白蛋白排泄增加,排除感染等其他因素即可诊断白蛋白尿。24
h尿白蛋白定量与UACR诊断价值相当,但前者操作较为繁琐。临床上常将UACR
30~300 mg/g称为微量白蛋白尿,UACR>300
mg/g称为大量白蛋白尿。UACR升高与预估GFR(estimated glomerular filtration
rate,eGFR)下降、心血管事件、死亡风险增加密切相关。UACR测定受多种因素影响,如感染、发热、血糖过高、血压过高、心力衰竭、24
h内剧烈运动、月经等,分析结果时应考虑这些影响因素。然而,白蛋白尿对于预测DKD进展存在一定局限性。长期观察性研究发现,微量白蛋白尿的患者在10年中仅有30%~45%转变为大量白蛋白尿,有30%转变为尿白蛋白阴性,该现象在2型糖尿病患者中更为显著。因此,白蛋白尿作为诊断依据时,需进行综合判断,多次检测并结合eGFR长期随访,且需排除其他可引起白蛋白尿的病因。

eGFR

肾功能改变是DKD的重要表现,反映肾功能的主要指标是GFR。直接测定GFR对设备要求高、临床推广价值小,一般用eGFR代替。值得注意的是,并非所有eGFR降低的糖尿病患者均有尿白蛋白排泄增加。横断面调查结果显示,部分糖尿病患者无尿白蛋白排泄异常,但已经存在eGFR下降。计算eGFR采用的常见参数包括年龄、性别、血清肌酐浓度,推荐使用CKD-EPI公式(参考
ml·min-1·1.73
m-2时,可诊断为eGFR下降。但eGFR检测值可能有波动,当出现下降时应复查,以明确DKD分期。eGFR下降与心血管疾病、死亡风险增加密切相关。近期来自我国的研究显示,轻度的eGFR下降即可增加心血管疾病风险。

其他

除肾小球外,DKD还可累及肾小管和肾间质。研究表明肾小管和肾间质病变与DKD患者预后密切相关。有条件时,可对DKD患者的肾小管受累情况进行临床评估,相关指标包括:尿α1-微球蛋白、β2-微球蛋白等。

糖尿病患者常合并其他疾病,必要时行肾脏超声等影像学检查,以帮助排除尿路梗阻、肾动脉狭窄等其他疾病。

2.筛查

2型糖尿病患者在诊断时即可伴有肾病,确诊2型糖尿病后应立即进行肾脏病变筛查,包括尿常规、UACR和血肌酐;以后每年至少筛查一次。1型糖尿病患者可在糖尿病诊断5年后筛查肾病。研究显示,我国DKD的知晓率不足20%,治疗率不足50%。定期筛查有助于早期发现及诊断,延缓DKD进展。成本效益分析显示,在我国新诊断的2型糖尿病患者中进行肾病筛查可节省医疗费用。有研究显示我国早发2型糖尿病患者罹患肾病的风险显著高于晚发2型糖尿病。

DKD的诊断

DKD通常是根据UACR升高和eGFR下降、同时排除其他CKD而作出的临床诊断。诊断DKD时应注意以下方面。

1.合并视网膜病变有助于DKD的诊断

确诊为1型糖尿病的DKD患者常合并视网膜病变,但视网膜病变并非诊断2型糖尿病患者DKD的必备条件,部分2型糖尿病患者可在起病时即出现肾病,但不伴有视网膜病变。研究显示,对于尿白蛋白阴性的DKD患者,合并糖尿病视网膜病变的风险可能低于尿白蛋白阳性的DKD患者。

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2.以下情况需考虑NDKD

应注意鉴别诊断:1型糖尿病病程短或未合并糖尿病视网膜病变;eGFR迅速下降;尿蛋白迅速增加或出现肾病综合征;顽固性高血压;出现活动性尿沉渣(红细胞、白细胞或细胞管型等);合并其他系统性疾病的症状或体征;给予血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin
converting enzyme inhibitors,ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin
receptor
antagonist,ARB)治疗后2~3个月内eGFR下降大于30%;肾脏超声发现异常。

病因难以鉴别时可行肾穿刺病理检查。肾穿刺病理检查是诊断DKD的金标准,有助于鉴别DKD与NDKD,指导临床治疗,改善预后。

3.确诊DKD后,应根据eGFR进一步判断肾功能受损的严重程度

见表1。

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对于CKD分期1~4期的患者,应评估和干预使肾功能恶化的危险因素,包括高血压、高血糖和白蛋白尿等。对于CKD分期3~5期的患者,则需评估和治疗CKD并发症。CKD并发症包括血压升高、容量负荷过重、电解质紊乱、代谢性酸中毒、贫血及代谢性骨病等。CKD并发症与eGFR水平有关,CKD
3期及以上的肾病患者更容易出现并发症,随着疾病的进展,并发症亦逐渐加重。CKD
4~5期的患者,需准备肾脏替代治疗。

改善全球肾脏疾病预后(Kidney Disease:Improving Global
Outcomes,KDIGO)指南工作组建议,联合CKD分期和白蛋白尿分期(A1期:UACR<30
300=”” uacr=””>300
mg/g),以描述和判定DKD的严重程度。例如,当糖尿病患者eGFR为70
ml·min-1·1.73 m-2、UACR 80 mg/g,则为DKD
G2A2。对于应用这个更为复杂的分期系统是否可以帮助临床治疗和改善预后结局,还需进一步研究。

4.心血管风险评估

糖尿病患者合并DKD后,心血管风险显著升高。包括中国人群在内的大量研究表明,随着eGFR下降或UACR增加,糖尿病患者心血管事件、心血管相关死亡风险显著升高,而降低UACR可使心血管风险下降。值得注意的是,多数糖尿病患者死于心血管疾病(cardiovascular
disease,CVD),并非CKD。心血管风险评估可参考中国2型糖尿病防治指南相关章节。

二、DKD的病理

典型的DKD肾脏形态学改变包括:肾小球基底膜增厚、系膜基质增宽、肾小球硬化、足细胞丢失;肾小管基底膜增厚、肾小管萎缩及细胞凋亡增加、肾间质炎性浸润、肾间质纤维化、管周毛细血管稀疏;出入球小动脉壁玻璃样变,尤以出球小动脉的玻璃样变更具特征性。病理活检被认为是DKD诊断的金标准。不能依据临床病史排除其他肾脏疾病时,需考虑进行肾穿刺以确诊。2010年,肾脏病理学会研究委员会首次提出了DKD病理分级标准,在1型和2型糖尿病患者中均适用。根据肾脏组织光镜、电镜及免疫荧光染色的改变对肾小球损害和肾小管/肾血管损伤分别进行分级、分度和评分。肾小球损伤分为4级:Ⅰ级:肾小球基底膜增厚;Ⅱa级:轻度系膜增生;Ⅱb级:重度系膜增生;Ⅲ级:一个以上结节性硬化(Kimmelstiel-Wilson
nodule,K-W结节);Ⅳ级:弥漫性肾小球硬化。肾小管间质用间质纤维化和肾小管萎缩、间质炎症的程度评分,肾血管损伤按血管透明变性和大血管硬化的程度评分。

三、DKD的防治

DKD的防治分为三个阶段。第一阶段为预防DKD发生,包括早期筛查、改变生活方式、控制血糖和血压等。第二阶段为早期治疗,出现白蛋白尿或eGFR下降的DKD患者,予以综合治疗(如优化降糖、降压,合理使用ACEI/ARB等),减少或延缓ESRD的发生。第三阶段为针对晚期DKD的综合治疗,包括ESRD的肾脏替代治疗、防治ESRD相关并发症、减少心血管事件及死亡风险,改善生活质量、延长寿命。

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DKD的防治应强调积极筛查、早期发现、综合干预。2型糖尿病和1型糖尿病患者应每年至少检查尿常规、UACR和血肌酐一次。重视对DKD危险因素的干预,包括高血糖、高血压、肥胖,避免肾毒性药物及食物、急性肾损伤、蛋白摄入过多。研究表明,良好的生活方式、有效的血糖和血压控制是防治DKD的关键。来自我国香港的一项随机对照研究显示,有效的综合管理可以降低2型糖尿病患者的肾脏事件和死亡风险。

一般治疗

改善生活方式,包括饮食治疗、运动、戒烟、限酒、限制盐摄入、控制体重等,有利于减缓DKD进展,保护肾功能。

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1.医学营养治疗

总热量:每日摄入的总热量应使患者维持或接近理想体重,肥胖者可适当减少热量,消瘦者可适当增加热量。

蛋白质摄入:对于非透析DKD患者,蛋白质摄入大约应为0.8
g·kg-1·d-1。高蛋白摄入(超过总热量20%或>1.3
g·kg-1·d-1)与糖尿病患者肾功能下降、尿白蛋白的增加相关。因此肾病患者应避免高蛋白饮食,控制蛋白质每日摄入量,不超过总热量的15%。不推荐每日蛋白质摄入低于0.8
g·kg-1·d-1,因低于此标准的蛋白摄入并未改善eGFR下降,也未减少心血管风险。对透析患者,常伴有蛋白能量消耗增加,适当增加蛋白摄入有利于保存肌肉容量及功能。由于蛋白质的摄入减少,摄入的蛋白质应以生物学效价高的优质蛋白质为主,可从家禽、鱼等动物蛋白中获得。

钠、钾摄入:高盐饮食是我国特有的饮食习惯。高盐摄入可升高血压及尿蛋白,增加ESRD、心脑血管疾病及全因死亡的风险。一项随机对照研究表明,限制盐摄入可降低血压和尿蛋白,并可加强肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin
system,RAS)抑制剂的肾脏保护作用。然而,另有观察性研究显示,在1型糖尿病患者中,极低的钠盐摄入(尿钠排泄≤50
mmol/d)可增加ESRD及死亡风险。因此,推荐DKD患者限制盐的摄入少于6
g/d,但不应低于3
g/d。对于合并高钾血症的患者,还需要限制钾盐摄入。饮食中钠、钾的摄入需个体化,根据患者的合并症情况、使用药物、血压及血生化检查进行调整。

2.生活方式

生活方式干预还包括运动、戒烟、减轻体重等。尽管体力活动可使早期糖尿病患者的尿蛋白短暂轻度升高,但长期规律的、合理的运动可减轻体重,改善脂质代谢,控制血糖、血压,提高生活质量,有助于DKD防治。推荐患者每周进行5次,每次30
min与心肺功能相匹配的运动。

对于肥胖或超重的2型糖尿病患者,建议通过饮食、运动合理减轻体重。研究显示减重(通过限制热量、增加运动,使体重至少下降7%)可显著降低肥胖或超重2型糖尿病DKD发生和进展风险。但对于CKD
4~5期的糖尿病患者,减重是否有益,尚有争议。

吸烟是糖尿病患者白蛋白尿及肾功能进展的危险因素,戒烟或减少吸烟是糖尿病患者预防或控制DKD进展的重要措施。研究发现糖尿病患者吸烟量越大,UACR越高,DKD患病率越高。

控制血糖

1.血糖控制目标及药物选择原则

DKD患者的血糖控制应遵循个体化原则。血糖控制目标:糖化血红蛋白(glycosylated
hemoglobin,HbA1c)不超过7%。eGFR<60 ml·min-1·1.73
m-2的DKD患者HbA1c≤8%。对老年患者,HbA1c控制目标可适当放宽至8.5%。由于CKD患者的红细胞寿命缩短,HbA1c可能被低估。在CKD
4~5期的患者中,可用果糖胺或糖化血清白蛋白反映血糖控制水平。

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合理的血糖控制可延缓糖尿病患者蛋白尿、肾功能减退的发生和进展。多个大型前瞻性随机对照临床研究已显示,严格降糖治疗无论在1型糖尿病还是2型糖尿病均能延缓肾病的发生和进展。近期的研究显示,钠-葡萄糖共转运蛋白2
(sodium-glucose cotransporter
2,SGLT2)抑制剂具有降糖以外的肾脏保护作用。胰高糖素样肽-1(glucagon-like
peptide
1,GLP-1)受体激动剂亦有初步证据显示可改善肾脏结局。因此,对于合并CKD的2型糖尿病患者,可考虑优选有肾脏额外保护的降糖药物。2018年美国和欧洲糖尿病学会关于2型糖尿病高血糖管理的共识推荐:合并CKD的2型糖尿病患者,使用二甲双胍后血糖不达标,且eGFR在合适水平,可优选SGLT2抑制剂;如SGLT2抑制剂不耐受或有禁忌,宜选择GLP-1受体激动剂。

DKD常伴有视网膜病变,部分患者合并心力衰竭、骨骼疾病、糖尿病足等,在降糖药的选择中也需权衡利弊,选用有利于控制并发症或不加重并发症的抗高血糖药物。

2.抗高血糖药物

抗高血糖药物包括双胍类、磺脲类、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidyl
peptidase Ⅳ,DPP-4)抑制剂、GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂以及胰岛素。

二甲双胍

二甲双胍主要以原形经肾小管排泄。作为2型糖尿病控制血糖的首选药物,二甲双胍本身不会对肾功能有影响,但在肾功能不全时,二甲双胍可能在体内蓄积,甚至引起乳酸性酸中毒。临床上需根据患者eGFR水平决定二甲双胍是否使用以及用药剂量:eGFR
45~59 ml·min-1·1.73 m-2减量,eGFR<45 ml·min-1·1.73
m-2禁用。美国/欧洲糖尿病学会联合建议放宽二甲双胍用于中度肾功能不全2型糖尿病患者的限制,仅在eGFR<30
ml·min-1·1.73 m-2患者中禁用,eGFR在30~45 ml·min-1·1.73
m-2的患者依然安全,但应减少药物剂量。蛋白尿并非使用二甲双胍的禁忌。二甲双胍应在患者应激状态时(如严重感染、急性心衰、呼吸衰竭等)停用,特别是当患者有急性肾损伤时。

碘化造影剂或全身麻醉术可能对二甲双胍的肾脏排泄有一定影响。对于eGFR>60
ml·min-1·1.73
m-2的糖尿病患者,造影或全身麻醉术前不必停用二甲双胍。对于eGFR在45~60
ml·min-1·1.73 m-2的DKD患者,使用造影剂前或全身麻醉术前48
h应当暂时停用二甲双胍,完成至少48 h后复查肾功能无恶化可继续用药。

胰岛素促分泌剂

大部分磺脲类药物(如格列美脲、格列齐特、格列吡嗪等)由肝脏代谢,原形及代谢物主要经肾脏排泄,因此在肾功能受损的患者中可能蓄积。由于磺脲类药物促进胰岛素分泌,eGFR下降患者接受磺脲类药物治疗的低血糖风险增加,应加强血糖监测。一般情况下多数磺脲类药物在CKD
1~2期无需调整剂量,3期减量,4~5期禁用。格列喹酮通过胆汁在粪便中排出,仅有5%通过肾脏排出,用于CKD
1~3期的2型糖尿病患者时无需调整剂量,4期需谨慎用药,5期禁用。

瑞格列奈及其代谢产物主要经肝脏代谢,通过胆汁排泄,少部分经肾排泄,因此瑞格列奈可应用于肾功能不全患者,但CKD
4、5期或肾脏移植、透析者,建议减少剂量,以降低低血糖风险。那格列奈主要在肝脏代谢,83%经过尿液排泄,但在eGFR
15~50 ml·min-1·1.73
m-2的糖尿病患者中生物利用度和半衰期与健康人相比差别不大;轻中度肾脏损害无需调整剂量,在CKD
5期患者,其活性代谢产物水平蓄积,应谨慎使用。

α-糖苷酶抑制剂

α-糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖等)口服后被胃肠道吸收不到1%,故一般认为对肾功能无影响。但随着肾功能降低,α-糖苷酶抑制剂及其代谢产物的血药浓度显著增加,eGFR<
25 ml·min-1·1.73 m-2患者应禁用阿卡波糖,eGFR<30 ml·min-1·1.73
m-2患者慎用伏格列波糖。

噻唑烷二酮类

噻唑烷二酮类药物(如吡格列酮和罗格列酮)主要经过肝脏代谢,大部分吡格列酮经胆汁由粪便清除。罗格列酮可被完全代谢,无原形药物从尿中排出,其代谢产物从尿液、粪便排出,肾功能下降的患者无需调整剂量。严重肾功能障碍应禁用吡格列酮。需要注意的是,TZD可增加水钠潴留风险,对于纽约心脏学会标准心功能Ⅲ~Ⅳ级的患者,不宜使用。

GLP-1受体激动剂

GLP-1受体激动剂包括利拉鲁肽、艾塞那肽、利司那肽等。利拉鲁肽代谢产物可通过尿液或粪便排泄;艾塞那肽经蛋白水解酶降解后,主要通过肾小球滤过消除;利司那肽通过肾小球滤过清除,然后经过肾小管重吸收及后续的代谢降解,产生更小的肽和氨基酸,再次进入蛋白质代谢过程。这类药物均可应用于CKD
1~3期患者,ESRD患者不建议使用。

有随机对照研究观察了GLP-1受体激动剂在心血管高风险2型糖尿病患者中的心血管安全性,其肾脏结局显示GLP-1受体激动剂可降低肾病风险,延缓肾脏疾病进展。LEADER研究显示,与安慰剂相比,利拉鲁肽使复合肾脏事件(新发持续性大量白蛋白尿、持续性血清肌酐水平加倍、ESRD或肾脏疾病死亡)的风险降低22%。ELIXA研究也证实利司那肽可降低合并大量白蛋白尿的2型糖尿病患者蛋白尿的进展,并使新发蛋白尿的风险降低19%。GLP-1受体激动剂是否具有降糖之外的肾脏获益,尚需等待以肾脏事件为主要终点的临床研究证实。

DPP-4抑制剂

DDP-4抑制剂包括利格列汀、西格列汀、沙格列汀、维格列汀以及阿格列汀等。利格列汀主要以原形通过肠肝系统排泄,肾排泄低于给药剂量的5%,因此使用不受肾功能降低的影响,用于CKD
1~5期的患者均无需调整剂量。西格列汀主要以原形从尿中排泄,eGFR>50
ml·min-1·1.73 m-2不需要调整剂量,eGFR在30~50 ml·min-1·1.73
m-2之间剂量减半,eGFR<30 ml·min-1·1.73
m-2减为1/4剂量。沙格列汀在肝脏代谢,通过肾和肝排泄,eGFR<45
ml·min-1·1.73
m-2剂量减半。维格列汀代谢后约85%通过尿液排泄,中度或重度肾功能不全患者中剂量减半。阿格列汀主要以原形通过尿液排泄,中度肾功能受损患者剂量减半,重度患者使用1/4剂量。有研究显示DPP-4抑制剂可能具有降低尿白蛋白的作用,但能否减少ESRD等肾脏终点事件风险尚缺乏证据。

SGLT2抑制剂

SGLT2抑制剂包括达格列净、恩格列净和卡格列净等。达格列净及相关代谢产物主要经肾脏清除,一般eGFR<60
ml·min-1·1.73 m-2时不推荐使用,但有研究显示在45~60 ml·min-1·1.73
m-2时使用达格列净是安全有效的。恩格列净经粪便和尿液消除,eGFR<45
ml·min-1·1.73 m-2禁用。卡格列净经粪便和经尿液排泄,eGFR在45~60
ml·min-1·1.73 m-2时限制使用剂量为每日100 mg,eGFR<45 ml·min-1·1.73
m-2的患者不建议使用。SGLT2抑制剂的降糖作用随肾功能减退而下降,直至无明显疗效。应注意的是,SGLT2抑制剂可能增加尿路及生殖道感染风险,患者应适量增加饮水,保持外阴清洁,必要时给予监测和治疗。

此类药物除通过抑制SGLT2降糖外,还具有降压、减重、降低尿酸等额外获益,上述作用可能与管球反馈、肾脏局部血流动力学改善以及某些代谢效应有关。多项随机对照研究观察了SGLT2抑制剂在心血管高风险2型糖尿病患者中的心血管安全性,对肾脏次要终点进行了分析。在EMPA-REG预后试验中,相比安慰剂,恩格列净使肾脏终点(包括进展至大量蛋白尿,血清肌酐翻倍,开始肾脏替代治疗,或因肾脏疾病死亡)的风险下降39%,其中血清肌酐翻倍的发生风险降低44%。CANVAS研究结果表明,相比安慰剂,卡格列净可使复合终点(持续肌酐翻倍、ESRD、因肾脏疾病死亡)的风险下降47%,其中白蛋白尿进展风险降低27%。在DECLARE研究中,相比安慰剂,达格列净可使肾脏终点(eGFR下降40%至60
ml·min-1·1.73 m-2,新发ESRD,因肾脏疾病死亡)风险下降47%。

以肾脏结局作为主要终点的CREDENCE研究纳入了2型糖尿病合并CKD患者(eGFR
30~90 ml·min-1·1.73
m-2),在中期分析时就已提前达到了预设的疗效终点(即ESRD、血清肌酐翻倍、肾脏或心血管死亡的复合终点),证实卡格列净具有降糖以外的肾脏保护作用。其他SGLT2抑制剂以肾脏结局为主要终点的临床试验(如DAPA-CKD、EMPA-KIDNEY)还在进行中。

胰岛素

没有确凿证据表明胰岛素治疗有降糖之外的肾脏获益,胰岛素治疗的目的是改善血糖控制。在DKD的早期阶段,由于胰岛素抵抗增加,胰岛素需求可能增加。对于中晚期DKD患者,特别是CKD3b期及以下者,肾脏对胰岛素的清除减少,胰岛素需求量可能下降。对于CKD
3~5期患者在联合应用胰岛素和胰岛素促泌剂时应小心,因为低血糖的风险很高。对于老年患者应尽量优先选择基础胰岛素,从而避免低血糖发生。

控制血压

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血压升高不仅是DKD发生发展的重要因素,也是决定患者心血管病预后的主要风险因素。在糖尿病患者中,血压对肾功能的影响亦很突出,收缩压超过140mmHg(1mmHg=0.133
kPa)的患者,肾功能下降速度为每年13.5%,而收缩压<140
mmHg者每年肾功能下降的速度是1%。UKPDS研究显示,采用严格的血压控制显著减少了2型糖尿病患者微血管病变发生的风险。大量临床观察也证实,严格控制高血压能明显减少DKD的发生发展。

1.血压控制目标

对伴有DKD,尤其是白蛋白尿的患者,血压应控制在130/80
mmHg以下,但舒张压不宜低于70 mmHg,老年患者舒张压不宜低于60 mmHg。

2.降压药物选择

ACEI/ARB

对糖尿病伴高血压且UACR>300 mg/g或eGFR<60 ml·min-1·1.73
m-2的患者,强烈推荐ACEI或ARB类药物治疗,因其不仅减少心血管事件,而且延缓肾病进展,包括ESRD的发生。对伴高血压且UACR
30~300
mg/g的糖尿病患者,推荐首选ACEI或ARB类药物治疗,可延缓蛋白尿进展和减少心血管事件,但减少ESRD风险的证据不足。对不伴高血压但UACR≥30
mg/g的糖尿病患者,使用ACEI或ARB类药物可延缓蛋白尿进展,但尚无证据显示ACEI/ARB可带来肾脏终点事件获益。有研究显示双倍剂量的ACEI/ARB类药物治疗可能获益更多。对不伴高血压,无白蛋白尿且eGFR正常的糖尿病患者,不推荐使用ACEI或ARB类药物进行DKD的一级预防。

ACEI/ARB治疗期间应定期随访UACR、血清肌酐、血钾水平,调整治疗方案。ACEI/ARB禁用于伴有双侧肾动脉狭窄的患者。建议用药初期两个月,每1~2周应监测血肌酐和血钾,如无异常变化,可以酌情延长监测时间;如果用药2个月内血清肌酐升高幅度>30%常提示肾缺血,应停用该类药物;如出现高钾血症,也应停用该类药物并及时治疗。临床研究显示血清肌酐≤265
μmol/L(3.0
mg/dl)的患者应用ACEI/ARB类药物是安全的,但也应监测血清肌酐和血钾。血清肌酐>265
μmol/L时应用ACEI/ARB类药物是否有肾脏获益尚存争议。多项临床研究及Meta分析显示联合使用ACEI和ARB类与单用ACEI或ARB类药物相比,并不改善肾脏终点结局及心血管事件发生率,反而会增加不良事件(高钾血症、急性肾损伤、刺激性干咳等)发生率。因此,不推荐联合使用ACEI和ARB类药物。

盐皮质激素受体拮抗剂(mineralocorticoid receptor antagonist,MRA)

常用的MRA为螺内酯和依普利酮。多项小样本随机对照研究显示,MRA与ACEI或ARB联用可有效控制难治性高血压,降低尿蛋白,并且可能降低心血管事件发生率,但联合MRA治疗可能会增加高血钾风险。MRA治疗DKD的有效性及安全性尚需更多证据。

其他种类降压药物

钙离子拮抗剂是一类无绝对肾脏禁忌证的降压药物。在肾功能受损时,长效钙离子拮抗剂无需减低剂量。β受体阻滞剂常用药包括美托洛尔和比索洛尔等,肾功能异常对美托洛尔的清除率无明显影响,DKD患者无需调整剂量,但比索洛尔从肾脏和肝脏清除的比例相同,eGFR<20
ml·min-1·1.73 m-2时每日剂量不得超过10
mg。氢氯噻嗪在中重度肾功能损害患者的效果较差,eGFR<30 ml·min-1·1.73
m-2的DKD患者应慎用;呋塞米片在肾功能中重度受损时仍可使用,必要时加大剂量。α受体阻滞剂多在肝脏代谢,由粪便排出,少部分经尿液排泄,故肾功能损伤患者大多无需改变剂量。DKD患者血压无法达标时,可联用不同机制降压药物。

纠正脂质代谢紊乱

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CKD是CVD的独立危险因素,而CVD又可增加CKD患者死亡风险,多数DKD患者死于CVD,并非ESRD。血脂是CVD的可控危险因素,良好的血脂管理可改善DKD患者预后。

1.血脂控制目标值

进行调脂药物治疗时,推荐降低LDL-C作为首要目标,非HDL-C作为次要目标。目前尚无大规模、高质量的临床研究对DKD患者LDL-C治疗目标进行探索。研究表明eGFR下降(eGFR<60
ml·min-1·1.73
m-2)是冠心病的等危症,因此推荐DKD患者血脂治疗目标为:有动脉粥样硬化性心血管疾病(arteriosclerotic
cardiovascular disease,ASCVD)病史或eGFR<60 ml·min-1·1.73
m-2等极高危患者LDL-C水平小于1.8 mmol/L,其他患者应小于2.6 mmol/L。

2.降脂药物

他汀类药物

研究显示,他汀对肾功能无不良影响,在患者可耐受的前提下,推荐DKD患者接受他汀治疗。中等强度他汀(可使LDL-C水平降低25%~50%)是可选的LDL-C治疗药物。常用的他汀类药物包括阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀和普伐他汀等。当DKD患者处于CKD
1~3期,他汀类药物的使用无需减量;处于CKD
4~5期,阿托伐他汀可无须减量,辛伐他汀应减量使用,而氟伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀均应谨慎使用;不推荐未使用他汀的透析患者开始他汀治疗,但已开始他汀治疗的透析患者可继续使用,除非出现副作用。

DKD患者是他汀相关肌病的高危人群。在肾功能进行性减退或eGFR<30
ml·min-1·1.73
m-2时,他汀类药物易导致糖尿病患者发生肌病,并且发病风险与他汀剂量密切相关,故应避免大剂量应用。

其他调脂药物

中等强度他汀治疗LDL-C不能达标时,可联合应用依折麦布、前蛋白转化酶枯草溶菌素-9抑制剂等。因贝特类药物会增加DKD患者肌炎、横纹肌溶解或肝脏损害风险,同时不改善心血管事件结局,故仅推荐于严重的高甘油三酯血症(甘油三酯>5.7
mmol/L),目的是降低胰腺炎风险,但在eGFR<30 ml·min-1·1.73
m-2时禁用。另有研究显示,烟酸类药物治疗并不改善肾脏预后,因此不推荐烟酸类药物联合他汀类药物治疗DKD。

其他防治措施

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1.慎用或避免使用具有肾毒性的药物

对于eGFR<30 ml·min-1·1.73
m-2的患者,尽量避免使用非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory
drug,NSAID);在eGFR<60 ml·min-1·1.73
m-2的患者使用NSAID时需减量;使用RAS系统阻断剂的患者也应谨慎联用NSAID。中药的使用在临床上较为普遍,应避免使用具有潜在肾毒性的中药如含马兜铃酸的中草药或植物。

2.急性肾损伤

急性肾损伤是指突然发生的肾脏功能或结构损伤,包括血、尿、组织等异常,病程不超过3个月。糖尿病患者发生急性肾损伤的风险高于非糖尿病患者。DKD患者短期内血清肌酐快速增加、eGFR明显下降应警惕急性肾损伤。CKD是急性肾损伤的独立危险因素。一些药物如NSAID可能引起急性肾损伤,另一些影响肾血流动力学的药物如ACEI、ARB、利尿剂等,亦可能诱发急性肾损伤。其他导致急性肾损伤的原因包括感染、尿路梗阻、使用某些抗菌药物、放射造影剂等。如临床高度怀疑急性肾损伤,应停用上述药物、干预原发疾病,根据患者病情适当给予补液、改善循环等支持治疗,必要时可考虑透析。

3.造影剂肾病(contrast-induced nephropathy,CIN)

CIN指注射碘造影剂后72 h内,血肌酐水平升高44.2 μmol/L(0.5
mg/dl)以上或较基础值升高25%。DKD患者是CIN的高危人群。此外,女性、低血压、心力衰竭、高龄、贫血等亦是CIN的高危因素。

发生CIN的糖尿病患者预后更差,故预防CIN尤为重要。建议糖尿病患者在造影前接受专业医师的仔细评估,尽量纠正CIN高危因素。推荐在造影前,使用足量生理盐水对CIN高危患者进行静脉水化(1
ml·kg-1·h-1,于造影前6~12
h输注)。推荐给予DKD患者能满足检查要求的最小剂量造影剂,尽量使用低渗非离子型造影剂,并注意监测肾功能变化。发生CIN后,患者如出现少尿,可考虑肾脏替代治疗。

4.预防感染

糖尿病患者感染风险较高,常可合并细菌、真菌、病毒感染。研究显示,幽门螺杆菌与糖尿病患者白蛋白尿及DKD发生密切相关。我国台湾一项回顾性研究显示,流感疫苗不仅可以降低DKD风险,还与住院、入住ICU以及死亡风险下降有关;此外注射流感疫苗的患者,糖尿病相关费用下降;建议糖尿病患者定期注射流感疫苗、肺炎疫苗。

四、DKD的监测及转诊

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监测

糖尿病患者需定期监测白蛋白尿和eGFR以早期诊断DKD,诊断DKD的患者还需监测疾病进展,识别使肾功能进展的合并因素,评价急性肾功能不全、心血管病变风险和CKD并发症风险,调整药物及使用剂量、决定转诊肾科时机。

应重视CKD并发症的监测,如血压升高、容量负荷过重、电解质紊乱、代谢性酸中毒、贫血及代谢性骨病等,监测内容包括并发症相关症状、血压、体重、血电解质、血红蛋白(贫血者测定铁代谢指标)、血清钙、磷、甲状旁腺激素和25-羟维生素D等。CKD
3期患者每6~12个月,4期患者每3~5个月,5期患者每1~3个月,有新的症状体征出现或需要改变治疗时需监测上述指标。4~5期患者应积极准备肾脏替代治疗。对于使用ACEI、ARB及利尿剂的患者,血钾的监测尤为重要,因为高钾血症和低钾血症均增加心血管风险和心血管死亡。

会诊或转诊

出现下述情况的糖尿病患者应咨询肾脏专科:DKD进展至CKD
4~5期,考虑肾脏替代治疗;出现CKD
3~5期相关的代谢紊乱,如贫血、难治性甲状旁腺功能亢进、难治性高血压等;临床考虑NDKD,如eGFR短期内迅速下降、蛋白尿短期内迅速增加、肾脏影像学异常、合并难治性高血压等。有研究显示CKD
3期即开始咨询肾脏专科可以显著降低诊疗费用、提升医疗质量、延缓透析时间。

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注:eGFR:预估肾小球滤过率;DPP-4:二肽基肽酶IV;GLP-1:胰高糖素样肽-1;SGLT2:钠-葡萄糖共转运蛋白2

附图1
不同慢性肾脏疾病分期时抗高血糖药物的应用(粗实线:正常剂量使用;细实线:调整剂量;虚线:慎用)

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注:eGFR:预估肾小球滤过率;ARB:血管紧张素II受体拮抗剂;ACEI:血管紧张素转化酶抑制剂

附图2
不同慢性肾脏疾病分期时降压药物的应用(粗实线:正常剂量使用;细实线:调整剂量;虚线:慎用)

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注:eGFR:预估肾小球滤过率

附图3
不同慢性肾脏疾病分期时调脂药物的应用(粗实线:正常剂量使用;细实线:调整剂量;虚线:慎用)

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