我们迫切需要新的治疗方案来治疗自闭症谱系障碍,使其表达一种与人类自闭症和其他神经发育障碍有关的基因突变

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来源丨麻省理工学院

利用基因组编辑系统CRISPR,麻省理工学院和中国的研究人员设计了猕猴来表达与自闭症和人类其他神经发育障碍相关的基因突变。这些猴子表现出一些行为特征和大脑连接模式,类似于具有这些条件的人类。

近日,麻省理工学院和中国的研究人员利用基因编辑系统CRISPR,对猕猴进行基因改造,使其表达一种与人类自闭症和其他神经发育障碍有关的基因突变。

自闭症和其他神经发育障碍的小鼠研究已经产生了已经在临床试验中进行过测试的候选药物,但它们都没有成功。由于迄今为止的良好记录,许多制药公司已放弃测试此类药物。

这些猴子表现出一些行为特征和大脑连接模式,与患有这些疾病的人类相似。

然而,这种新型模型可以帮助科学家们为某些神经发育障碍开发更好的治疗方案,他是麻省理工学院麦戈文脑研究所的成员James
W.和Patricia Poitras神经科学教授。这项研究的资深作者。

对老鼠自闭症和其他神经发育障碍的研究已经产生了候选药物,并在临床试验中进行了测试,但都没有成功。由于迄今为止的不良记录,许多制药公司已经放弃了对这类药物的测试。

我们的目标是产生一个模式,帮助我们更好地了解孤独症的神经生物学机制,并最终发现,将更加翻译给人类的治疗方案,丰,谁也是Broad研究院的机构成员说:麻省理工学院和哈佛大学以及布罗德斯坦利精神病研究中心的资深科学家。

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我们迫切需要新的治疗方案来治疗自闭症谱系障碍,迄今为止小鼠的治疗方法令人失望。虽然小鼠研究仍然非常重要,但我们相信灵长类遗传模型将帮助我们开发更好的药物,甚至可能用于基因治疗。一些严重形式的自闭症,麻省理工学院麦戈文脑研究所所长罗伯特德西蒙说,多丽丝和唐伯基神经科学教授,以及该论文的作者。

然而新型的模型,可以帮助科学家开发更好的治疗方法对于某些神经发育障碍。冯国平,詹姆斯W和帕特丽夏神经科学教授是麻省理工学院麦戈文脑研究所成员,及该研究的资深作者之一。

深圳市先进技术研究院的Huihui Zhou,中山大学的Andy Peng
Xiang和华南农业大学的Shihua
Yang也是这项研究的高级作者,该研究出现在6月12日的Nature版网络版上。该论文的主要作者是前麻省理工学院博士后杨周,麻省理工学院研究科学家Jitendra
Sharma,博士研究所组长Rogier
Landman和中山大学的琼克。该研究团队还包括脑部和认知科学系的Paul和Lilah
E. Newton教授,以及麻省理工学院Picower学习和记忆研究所的成员Mr。

“我们的目标是生成一个模型来帮助我们更好地理解自闭症的神经生物学机制,并最终发现治疗方案将更更好的帮助人类。”他说。

基因变种

“我们迫切需要新的治疗方案来治疗自闭症谱系障碍,而目前在小鼠身上开发的治疗方法令人失望。老鼠的研究仍很重要,但我们相信,灵长类动物遗传模型将帮助我们开发更好的药物,甚至可能基因治疗一些严重形式的自闭症,”罗伯特·德西蒙,麻省理工学院麦戈文脑研究所主任。

科学家已经发现了数百种与自闭症谱系障碍相关的遗传变异,其中许多变异只能带来很小的风险。在这项研究中,研究人员专注于一个具有强烈关联的基因,称为Shank3。除了与自闭症有关外,Shank3的突变或缺失还可引起相关的罕见疾病,称为Phelan-McDermid综合征,其最常见的特征包括智力残疾,言语和睡眠受损以及重复行为。这些人中的大多数也被诊断患有自闭症谱系障碍,因为许多症状重叠。

这项研究发表在6月12日的《自然》网络版上。

Shank3编码的蛋白质存在于突触中 –
脑细胞之间的连接点,允许它们相互通信。它在称为纹状体的大脑的一部分中特别活跃,其涉及运动计划,动机和习惯行为。Feng和他的同事之前曾研究过Shank3突变的小鼠,发现它们显示出一些与自闭症有关的特征,包括避免社交互动和强迫性重复行为。

关于基因变异

冯说,尽管小鼠研究可以提供有关疾病分子基础的大量信息,但使用它们来研究神经发育障碍也存在缺陷。特别是,小鼠缺乏高度发达的前额叶皮层,这是许多独特的灵长类动物特征的所在,例如做出决定,保持集中注意力,以及解释经常受脑部疾病影响的社交线索。

科学家已经确认了数百种与自闭症谱系障碍相关的基因变异,其中许多变异个体只带来很小程度的风险。在这项研究中,研究人员集中研究了一种与此密切相关的基因,即Shank3。除了与自闭症有关,Shank3的突变或缺失还可能导致一种相关的罕见疾病,称为斐兰-麦克德米德综合征,其最常见的特征包括智力障碍、言语和睡眠受损以及重复行为。

CRISPR基因组编辑技术的最新发展提供了一种将基因变体设计成猕猴的方法,这在以前很难做到。CRISPR由称为Cas9的DNA切割酶和将酶引导至基因组特定区域的短RNA序列组成。它可用于破坏基因或在特定位置引入新的基因序列。

这些人中的大多数也被诊断为自闭症谱系障碍,因为许多症状重叠。

位于中国的研究小组的成员,灵长类繁殖技术比美国更先进,将CRISPR成分注入受精猕猴卵,产生带有Shank3突变的胚胎。

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麻省理工学院的大部分数据进行了分析,发现具有Shank3突变的猕猴表现出与具有突变基因的人类相似的行为模式。他们往往在夜间经常醒来,他们表现出重复的行为。与其他猕猴相比,他们的社交互动也更少。

Shank3编码的蛋白质存在于突触中,突触是脑细胞之间的连接,使它们能够相互沟通。它在大脑中被称为纹状体的部分特别活跃,纹状体与运动计划、动机和习惯性行为有关。

磁共振成像(MRI)扫描也揭示了与自闭症谱系障碍相似的人类模式。神经元显示纹状体和丘脑的功能连接性降低,丘脑传递感觉和运动信号,并且还参与睡眠调节。与此同时,其他地区的连通性也得到了加强,包括感觉皮层。

冯和他的同事之前研究过带有Shank3基因突变的老鼠,发现它们表现出一些与自闭症相关的特征,包括回避社交和强迫性重复行为。

药物开发

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在接下来的一年里,研究人员希望开始测试可能影响自闭症相关症状的治疗方法。他们还希望识别生物标志物,例如MRI扫描中看到的独特的功能性大脑连接模式,这将有助于他们评估药物治疗是否有效。

冯说,尽管小鼠研究可以提供大量关于疾病分子基础的信息,但用它们来研究神经发育障碍也有缺点。

类似的方法也可用于研究由充分表征的遗传突变引起的其他类型的神经障碍,例如Rett综合征和脆性X综合征。脆性X是世界上最常见的遗传性智力残疾形式,影响约4,000名男性中的1名和8,000名女性中的1名。Rett综合症是一种更为罕见且几乎完全影响女孩的疾病,会严重损害语言和运动技能,还会引起癫痫发作和呼吸困难。

特别是,老鼠缺乏高度发达的前额皮质,而前额皮质是许多灵长类动物独特特征的所在地,比如决策、保持注意力集中和解释社会线索,而这些往往会受到大脑紊乱的影响。

鉴于鼠标模型的局限性,患者确实需要这种进步才能带来希望,冯说。我们不知道这是否能成功开发治疗方法,但我们将在未来几年内看到这有助于我们将实验室的一些研究结果转化为诊所。

最近,CRISPR基因编辑技术的发展提供了一种将基因变异植入猕猴体内的方法,这在以前是非常困难的。

CRISPR由一种叫做Cas9的dna切割酶和一段短RNA序列组成,这段短RNA序列引导酶到达基因组的特定区域。它可以用来破坏基因或在特定位置引入新的基因序列。

在中国,灵长类动物的生殖技术比美国先进得多。研究团队的成员将CRISPR成分注射到受精的猕猴卵子中,产生了携带Shank3突变的胚胎。

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麻省理工学院的研究人员分析了大量数据,发现Shank3基因突变的猕猴表现出的行为模式与基因突变的人类相似。他们往往在夜间频繁醒来,并表现出重复的行为。与其他猕猴相比,它们的社交活动也更少。

磁共振成像扫描也显示了与自闭症谱系障碍患者相似的模式。神经元显示纹状体和丘脑的功能连接减少,而纹状体和丘脑负责传递感觉和运动信号,也参与睡眠调节。与此同时,包括感觉皮层在内的其他区域的连通性也得到了加强。

关于药物开发

明年,研究人员希望开始测试可能影响自闭症相关症状的治疗方法。他们还希望识别生物标志物,比如在MRI扫描中看到的独特的大脑功能连接模式,这将帮助他们评估药物治疗是否有效果。

类似的方法也可用于研究由特征明确的基因突变引起的其他类型的神经系统疾病,如雷特综合征和脆性X综合征。脆性X染色体是世界上最常见的遗传性智力残疾,大约每4000名男性和8000名女性中就有1人患有这种疾病。雷特综合症更为罕见,几乎只影响女孩,造成语言和运动技能的严重损害,还可能导致癫痫和呼吸问题。

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冯说:“鉴于老鼠模型的局限性,病人真的需要这种进步来给他们带来希望。”“我们不知道这是否会成功开发出治疗方法,但我们将在未来几年看到这将如何帮助我们将一些研究结果从实验室转化到临床。”

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