为了研讨这一个成员对抗疟疾的效果与利益,化学家决定商量恶性疟原虫的寄生虫

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根据拉瓦尔大学和魁北克大学研究中心的研究人员在化学通讯发表的一项研究,解决疟疾致病寄生虫增加耐药性问题的办法可能来自北方。该团队成功合成了在努纳武特的微观真菌中发现的分子,并证明了它们对抗疟疾寄生虫的体外功效。

引起疟疾的疟原虫属寄生虫通过被感染的蚊子叮咬而传播给人类。寄生虫设法适应这两个完全不同的宿主,因为它们基因组的可塑性使它们能够根据需要进行适应。巴斯德研究所(Institut
Pasteur)和CNRS的科学家决定研究这种可塑性背后的表观遗传机制,特别是DNA甲基化。他们确定了能够抑制DNA甲基化并有效杀死甚至最抗药性的恶性疟原虫的分子。他们的研究结果于2019年11月27日发表在ACS
Central Science杂志上。

研究人员观察到2017年在努勒维特Frobisher
Bay沉积物中发现的微观真菌分子与已知的抗疟化合物结构相似。然而,真菌中仅存在非常少量的这些分子,称为mortiamides。为了研究这些分子对抗疟疾的功效,我们需要更多,而获得更多的唯一途径是合成它们,拉瓦尔大学科学与工程学院研究负责人兼化学教授Normand
Voyer解释说。由于我们实验室开发了一种新方法,我们能够获得足量的mortiamides。

每年,疟疾影响全球2亿多人,并且抗疟疾治疗方法的抵抗力正在不断增强。这种传染病是由能适应各种环境的疟原虫引起的。在寄生虫的生命周期中,它先生活在蚊子的唾液腺中,然后再感染人类宿主的肝脏和血液。在周期的每个阶段,表观遗传机制(例如组蛋白或DNA修饰)调节寄生虫基因的表达,从而使特定基因在特定时间在细胞中表达,从而使寄生虫能够适应其环境。
Flore Nardella,寄主-寄生虫相互作用生物学实验室(Institut Pasteur / CNRS
/ Inserm)的合同研究员。

一旦完成该步骤,Voyer博士就请求拉瓦尔大学医学院教授疟疾专家Dave
Richard评估杀螨剂对恶性疟原虫(Plasmodium
falciparum)的活性,恶性疟原虫是导致约50%所有疟疾病例的寄生虫。我们的前提是寄生虫不能抵抗这些北方分子,因为它从未暴露于它们,沃伊教授说。使用常见的寄生虫菌株和多重耐药菌株的测试证明了研究人员的正确性:在不到72小时内,四种杀螨剂中的三种停止了两种寄生虫菌株的生长。

在2019年,由CNRS科学家Artur
Scherf领导的她的实验室证明了表观遗传学DNA修饰对寄生虫生命周期的重要性。巴斯德研究所的表观遗传化学生物学实验室在DNA甲基转移酶抑制剂领域拥有无与伦比的专业知识。因此,两个团队共同合作鉴定能够抑制DNA甲基化并杀死寄生虫的分子是合乎逻辑的。
Artur的团队对疟疾的表观遗传机制有透彻的了解,我们拥有一个原始的化学文库,其中含有针对这些修饰进行了优化的抑制剂,
CNRS研究主任兼该部门负责人Paola B.
Arimondo解释说。表观遗传化学生物学组(巴斯德研究所/ CNRS)。

这些分子的抗疟功效目前是适中的,但我们的结果表明,有可能产生类似物,在较低剂量下,对寄生虫更有效,Voyer教授坚持说。此外,由于我们现在可以合成这些分子,因此更容易确定它们的作用方式。一旦我们知道它们对寄生虫有毒,为什么我们可以开发出更有针对性的药物。

因此,科学家决定研究恶性疟原虫的寄生虫,特别是巴斯德巴斯德研究所(Psteur
du
Cambodge)提供的抗青蒿素菌株。在第一批体外实验中,允许恶性疟原虫寄生虫与人红细胞相互作用,以便它们可以感染并在其中生长。然后测试了70多个抑制甲基化的分子,以评估其功效和与寄生虫相关的特异性。Flore
Nardella回忆说:我们测试了第一个分子后,就看到了与氯喹等药物相当的活性。在测试新的分子库时,这种情况非常罕见。抑制剂分子非常有效,其中一些杀死了仅在6小时内血液中的恶性疟原虫就会被寄生虫感染。
Paola B. Arimondo补充说。

然后,科学家们继续他们的研究。在第二系列实验中,对耐药菌株进行了最有效分子的测试,结果再一次是结论性的:这些分子有效杀死了血液中的寄生虫。Paola
B.
Arimondo总结说:这项研究首次表明,血液中的寄生虫,包括青蒿素抗性菌株,可以通过靶向DNA甲基化而被快速杀死。鉴于特别是在东南亚观察到的治疗失败,寻找新的治疗靶点非常重要。甲基化可以为与青蒿素联用可以消除耐药性寄生虫的新药铺平道路。
Flore Nardella补充说。

在研究的第三阶段,科学团队在感染了伯氏疟原虫的小鼠体内测试了抑制剂。该方法再次证明是成功的:该治疗杀死了血液中的寄生虫,小鼠幸免于脑疟疾感染。两个研究小组的下一步工作是继续优化最有前途的分子的选择性和功效(这对于要在人类中使用的分子来说至关重要),并确定可能在负责寄生虫其他发育阶段的分子用于传输。

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