以前在实验室培养皿中开发血液干细胞的尝试都失败了,的综述进展论文

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7月13日,中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所研究员曾艺受邀在Cancers上发表题为Mammary
development and breast caner: A Wnt perspective

的综述进展论文,对Wnt信号转导通路在乳腺发育和乳腺癌发生发展中的作用及机制进行了系统总结和研究展望。

白血病和淋巴瘤等血液疾病目前用骨髓移植治疗 –
血液干细胞从健康人转移到需要的患者。但对患者匹配的血液干细胞的需求远远超过其可用性,许多患者没有。为了避免捐赠的需要,加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员正在使用斑马鱼和人体细胞来确定如何在实验室培养皿中培养血液干细胞。

Wnt是一个家族的细胞外蛋白,Wnt信号转导通路是进化上最保守的通道之一。Wnt蛋白与受体Frizzled/LRP偶联,级联激活细胞内转入因子TCF启动下游基因的转录调控。此外,多种细胞外的天然抑制分子和促进分子可以进一步作用于Wnt与受体的结合来调控Wnt通路的激活。迄今为止的研究表明在小鼠血液干细胞、小肠干细胞、胃干细胞、皮肤干细胞的研究里,Wnt信号转导通路对干细胞体内的功能维持和发挥起着至关重要的作用。Wnt信号转导通路和乳腺发育、乳腺癌形成有着密切的关系。

无论是人类还是斑马鱼,驱动胚胎和血细胞发育的主要因素都是Wnt分子家族。这些分子告诉细胞通过对接在Frizzled受体上做什么,这些受体位于细胞表面,如触角。

曾艺前期的研究发现Wnt家族是直接影响乳腺干细胞自我更新的微环境信号分子(Cell
Stem Cell,

2010);揭示雌、孕激素通过促进乳腺管腔细胞表达Wnt家族分子Rspo1与Wnt4,从而调控乳腺干细胞的分子机制(Genes
& Development,
2014)。研究组还发现新的Wnt信号通路新的靶基因 Protein C
Receptor 编码一个膜蛋白,标记多种成体干细胞,包括乳腺干细胞(Nature,
2014)及血管内皮干细胞(Cell Research,
2016)。这一系列研究结果有力地展现了Wnt信号通路对乳腺干细胞及乳腺发育的关键作用。

在他们于2019年5月20日由Nature Cell
Biology发表的最新研究中,研究小组惊奇地发现,当一种特殊的Wnt信号分子Wnt9a被血液干细胞接收时,就会涉及三种不同的分子。科学家以前认为只有两个。

干细胞的病变及过度增殖常常引起肿瘤的发生。已有的研究表明Wnt信号通路的紊乱激活和乳腺癌变有着紧密的联系。此综述同时系统性地总结了目前研究领域所证实的乳腺癌病理中Wnt信号通路的转导异常,并且以最新的研究结果为基础对乳腺癌干细胞中Wnt信号通路的调控和其在癌症发生中的角色阐述了见解。

第三个 – 事实证明,关键因素 –
是表皮生长因子受体或EGFR。这一发现可能有助于推动实验室血液干细胞的发展。

此综述由曾艺研究组博士后俞清、加拿大西蒙弗雷泽大学教授Esther
Verheyen、生化与细胞所研究员曾艺合作写稿。

以前在实验室培养皿中开发血液干细胞的尝试都失败了,这可能部分是因为他们没有考虑到EGFR和Wnt之间的相互作用,第一作者,助理项目科学家Stephanie
Grainger博士说。圣地亚哥医学院。

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研究人员通常使用斑马鱼 – 宠物店的主食 –
研究血液干细胞如何在正常生物体内发育。斑马鱼是一种理想的模型,因为它们使用相同的机制来制造人类所做的血液干细胞,但它们在发育时是半透明的。这意味着研究人员可以实时观察他们的血液干细胞,并测试遗传修饰如何影响他们。

根据这项研究,血液干细胞的发育是这样的:Wnt9a分子接触血液干细胞外表面的Frizzled受体(确切地说是Fzd9b)。与此同时,Wnt9a还将EGFR从细胞外部带入混合物中,使Fzd9b和EGFR更加接近。然后,在细胞内,EGFR标记Fzd9b的内尾有化学物质,磷酸基团。最后一步触发了将干细胞转变为血细胞所必需的级联细胞事件。

研究人员表示,在这种背景下识别EGFR也令人兴奋,因为许多癌症疗法通过靶向这种受体起作用。

加州大学圣地亚哥分校医学院副教授兼桑福德再生医学联盟的教授Karl
Willert博士说:我们的研究结果提出这种治疗方法可能会影响Wnt信号传导。我们目前不知道EGFR抑制剂将如何影响血液干细胞的生物学,未来的研究肯定会考虑到这些相互作用。Willert是加州大学圣地亚哥分校医学院和生物科学系教授David
Traver博士的共同资深作者。

现在该团队已确定血液干细胞如何在细胞表面接收此Wnt信号,他们将专注于揭示细胞如何中继和处理信号。然后他们就可以开始思考如何欺骗细胞以为他们已经接受了这种提示,即使他们没有。这种技术可以让研究人员更好地在实验室中产生人体血液干细胞

  • 也许有一天会使用现成的血液干细胞代替骨髓移植来治疗血液病患者。

癌细胞经常劫持这些相同的发育途径,以生长和形成肿瘤。Grainger说,了解细胞如何通过Wnt,Frizzled和EGFR相互沟通,可能为治疗这些信号失控的恶性肿瘤提供了一种新方法。

这是一个很好的例子,说明在一个生物学领域的工作如何对看似无关的过程产生巨大影响,威尔特说,他也是加州大学圣地亚哥分校医学院人类胚胎干细胞核心设施的主任。在这种情况下,我们正在研究Wnt在血液发育中的作用,并且我们在EGFR癌症领域处于中间位置。

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