而对EGFR-TKI继发耐药者中约50%出现T790M突变,用于治疗癌症患者的一类重要药物可用于治疗脑动脉瘤

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随着分子分型技术的不断发展,NSCLC靶向药物研发等批准流程得以简化,加速了靶向药物面世。近十年来,临床已发现了肺腺癌的一系列驱动基因改变,如EGFR、KRAS、BRAF、ALK、ROS1

HER2突变等。得益于此,对肺癌尤其是非小细胞肺癌(NSCLC)进行分类诊断和个体化治疗是实现精准医疗的典型。其中,EGFR在多种肿瘤中过表达和/或异常激活,尤其是肺癌。

根据本周发表的最新研究,用于治疗癌症患者的一类重要药物可用于治疗脑动脉瘤。

肺癌患者EGFR最常见的突变区域为酪氨酸激酶结合结构域,且经过FDA批准进行临床实验认证,美国FDA批准了三个口服表表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)作为一线治疗用于EGFR突变阳性(19外显子缺失或21外显子L858R位点突变)的NSCLC病人。

脑动脉瘤是由血管壁的虚弱引起的血管中的隆起。当血液通过弱化的血管时,血压导致小区域向外凸出。它们可以在身体的任何部位发育,但最常见于腹主动脉(带血离开心脏的动脉)和大脑。

然而,几乎所有服药患者最终将出现耐药,第20号外显子的T790M点突变可能是导致耐药的机制之一。大约30%EGFR突变的NSCLC患者在用EGFR-TKI治疗初期即出现耐药,称之为原发性耐药,原发性耐药的机制主要有两个方面:①K-ras突变导致的原发性耐药;②蛋白酪氨酸磷酸酶基因(PTEN)的缺失导致耐药性的产生。而继发性耐药的患者中
60%是由于表皮生长因子受体基因发生第 2
个位点突变(T790M),即表皮生长因子受体基因存在 2
个突变位点。还有一些其他的原因,例如 MET基因扩增,HER-2
基因扩增或是转换为小细胞肺癌。但是这些原因都比较罕见,60%
的患者是由于存在 T790M。

很难准确估计有多少人受到脑动脉瘤的影响,因为它们通常在它们破裂之前不会引起任何症状,但专家认为它可能是从100个中的1个到20个中的1个。

Pao等研究者发现在未应用EGFR-TKI治疗的NSCLC患者中,T790M突变的发生率小于0.1%,而对EGFR-TKI继发耐药者中约50%出现T790M突变,该研究成果从另一个侧面反映了EGFR基因的二次突变在EGFR-TKI继发耐药中的地位和作用,即T790M的突变是EGFR-TKI继发性耐药最主要的因素。

治疗很困难,涉及复杂手术,目前仅在特定情况下尝试。在一个值得注意的例子中,权力的游戏女演员艾米莉亚克拉克在拍摄系列时遭受了两次动脉瘤,因此接受了手术。

随着EGFR-TKI耐药分子机制的深入研究,多种抗EGFR-TKI耐药的药物逐渐进入临床试验阶段,并显示出显著的效果。不仅如此,多种治疗方式联合治疗,转换治疗等其他治疗方式也在进行越来越多的临床试验。FDA于2015年11月13日加速批准了osimertinib(Tagrisso,阿斯利康)用于特定类型的晚期非小细胞肺癌的治疗。该药之前的名称为AZD9291。

与美国西雅图华盛顿大学医学院的同事合作,苏塞克斯大学的科学家们现在可以找到一种更安全,更有效的治疗方法,包括受体酪氨酸激酶抑制剂;目前用于治疗癌症的一类药物。

该口服药物被批准用于治疗肿瘤具有表皮生长因子受体(EGFR)T790M突变的、经另一种EGFR阻断治疗后进展的患者。Osimertinib是首个被批准用于该组人群的药物,也是第三代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。FDA的这项批准基于“临床试验的实质证据,表明对一半以上的治疗患者来说,Osimertinib对减小肿瘤大小具有显著作用。

使用复杂的下一代DNA测序技术,华盛顿的团队由神经外科副教授Manuel
Ferreira领导,确定了一种新型脑动脉瘤的遗传基础(PDGFRB突变)。这是出乎意料的,因为该基因的突变先前已在完全不同的人类发育障碍中被鉴定出来。

如何敏感、准确地检测T790M基因突变是技术关键,外周血检测因创伤小、操作简便而成为近几年研究热点。实时定量检测血浆T790M突变有望成为监测EGFR-TKI疗效的有效途径。

苏塞克斯大学基因组损伤与稳定中心人类分子遗传学教授Mark
ODriscoll随后发现PDGFRB中多种疾病相关突变导致其编码蛋白质发生特异性异常。这种异常导致其活动保持锁定在超活性形式,实际上被称为功能获得变异

对于肿瘤患者而言,外周血循环肿瘤细胞以及游离肿瘤DNA(ctDNA)可一定程度上反映肿瘤的遗传学特征,而且无创、易获得。

  • 导致蛋白质始终被打开。

外周血中来源于坏死、凋亡肿瘤细胞或外泌体的DNA碎片被称为循环肿瘤DNA(ctDNA),能在一定程度上克服局部穿刺组织的时间和空间异质性,更好地反应整个肿瘤的遗传学特性,同时其获取简单、能实时检测和监测驱动基因、尤其耐药相关基因变异的特点,且价格低廉,相较于CTC更可能广泛用于临床实践。近年诸多研究评价了血浆ctDNA用于驱动基因突变检测的临床可行性,其中研究最多且最可能用于临床实践的是EGFR突变检测。目前多项研究结果显示,外周血进行EGFR突变检测,与组织标本的一致性约为70%~85%,敏感性为60%~85%,特异性为92%~100%。

Sussex团队在本月的美国人类遗传学杂志上发表了他们的研究结果,他们也证明了这种蛋白质的异常形式在某些情况下可以通过目前用于癌症治疗的药物来抵消。

原出处链接 

ODriscoll教授说:这是一个非常令人兴奋的发现,它展示了基因实验室衍生的基因水平观察如何进入临床环境并开始对公共医疗和治疗进行重大改变。

我们的研究主要集中在了解特定类型动脉瘤的遗传和细胞机制。通过在一些患者中找到新的遗传基础,我们还能够证明在大多数情况下已知的抗癌药物可以对抗这种遗传基础。

了解这类疾病背后的遗传学对于确定可能的治疗方法和后续步骤至关重要 –
这正是我们在这项新研究中所表现出来的。

主要作者和我们在美国的这篇论文的合作者现在正在进行下一阶段的研究,以进一步测试这种药物。药物再利用并不是闻所未闻的,并且已经有一些成功的故事,包括使用沙利度胺作为治疗麻风病以及称为多发性骨髓瘤的血癌。

华盛顿大学医学院报告的第一作者Manuel
Ferreira博士说:我们现在非常接近用特异性受体酪氨酸激酶抑制剂治疗PDGFRB变异的动脉瘤患者。

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