利雅得大学的商量职员开采了二个难点,就会发生浅珍珠红素瘤脑转移

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特拉维夫大学Sackler医学院和萨戈尔神经科学学院的Inna
Slutsky教授实验室的研究人员发现,一种常用于治疗多发性硬化症的药物,经过必要的修改,可用于治疗癫痫患者。

脑转移是最致命的肿瘤转移,中位生存期不到一年,脑转移的发生率正在上升。

这对患有Dravet综合征的患者来说是个好消息,Dravet综合症是儿童期癫痫最危险的形式之一,目前尚无有效的治疗方法。

特拉维夫大学的一项新研究发现,当肿瘤细胞劫持大脑中的炎症通路时,就会发生黑色素瘤脑转移。研究表明,阻断这种途径可以防止这些转移发生。

根据4月29日发表在Neuron上的一项新研究,特拉维夫大学的研究人员发现了一个难题,科学家们在研究动态平衡方面已经找不到一个难题:在神经回路中维持活动设定点的机制是什么?

脑转移患者的预后非常严峻,该研究的第一作者,TAU萨克勒医学院病理学系的Neta
Erez教授解释道。脑转移前其他部位转移的患者临床表现明显。治疗效果提高,患者生存期延长,诊断脑转移的发生率也在增加。了解脑转移的方式和原因是癌症研究人员面临的紧迫挑战今天。

虽然众所周知大脑在癫痫持续状态和昏迷之间的活动范围很窄,神经回路如何在不断变化的环境中保持稳定的活动仍然未知。

该研究于8月13日发表在Cell Reports上。它由TAU研究生Hila Doron博士和Malak
Amer博士与TAU Sackler医学院的Ronit Satchi-Fainaro教授合作完成。

体内平衡的概念在生理学方面有着悠久的历史,从19世纪中期克劳德伯纳德关于环境内部稳定性的工作开始.20世纪中叶,詹姆斯哈代提出了一种稳态机制维持的模型生理变量在设定点值附近具有可接受的范围。然而,神经元稳态的研究始于25年前,我们仍然不明白它是如何起作用的,Slutsky教授解释说。我们发现的是一种稳态机制,它作为一种神经回路的恒温器,确保在每次增加或减少大脑活动的事件后返回到设定点。

这项新的研究主要集中在黑色素瘤脑转移,因为黑色素瘤是最致命的皮肤癌,因为它的转移率很高,经常发生在脑部,埃雷兹教授说。

我们的研究结果可作为开发各种神经和神经退行性疾病药物的基础,如阿尔茨海默氏症和帕金森症,与癫痫一样,其特点是大脑活动不稳定。

科学家利用自发性黑色素瘤脑转移的小鼠模型来研究黑色素瘤在脑微环境中的相互作用。他们发现,星形胶质细胞(一种维持大脑受保护环境的脑细胞)接管生理炎症通路可促进黑色素瘤脑转移。此外,星形胶质细胞通过激发炎症和组织修复反应来抑制大脑中的组织损伤以包含损伤,分泌募集免疫细胞的炎性因子。

研究由TAUT博士生Boaz Styr和来自Slutsky教授团队的Daniel
Zarhin以及博士生Nir Gonen在国立卫生研究院的Slutsky教授和Eytan
Ruppin教授的共同监督下进行。Slutsky教授和她的团队还与TAU
Sackler医学院的Tamar Geiger教授,TAU Sackler医学院的Moran
Rubinstein博士和以色列理工学院的Dori Derdikman教授合作。

我们发现肿瘤细胞会招募这些炎症因子来劫持大脑,埃雷兹教授说。我们确定了一种特定因子,它介导了它们对大脑的吸引力,并显示脑转移黑色素瘤细胞表达炎症因子的受体,这就是它们对这种信号的反应。

安东内拉Ruggiero,Refaela Atsmon,Neta Gazit,Gabriella Braun,Samuel
Frere,Irena Vertkin,Ilana Shapira,Leore Heim和Maxim
Katsenelson,Slutsky教授实验室的所有研究人员也参与了这项研究。

值得注意的是,当研究人员使用遗传工具抑制黑色素瘤细胞受体的表达时,他们成功地阻断了肿瘤细胞对星形胶质细胞信号反应的能力

癫痫的特征是大脑代谢活动的显着变化。为了表征这些代谢变化,Gonen将从已发表数据库中收集的癫痫患者的遗传信息插入到Ruppin教授实验室开发的计算代谢模型中,以确定将癫痫疾病代谢状态转变为健康状态的基因。

  • 并且脑转移的发展受到显着抑制。

代谢模型的主要预测是二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)基因,它位于线粒体中,作为细胞的能量来源,Slutsky教授说。我们的数据表明药物Teriflunomide对DHODH的抑制作用,由于其在血液中的免疫抑制作用而被批准用于多发性硬化治疗,导致神经元活动的稳定抑制,而不会削弱对活动依赖性扰动的代偿机制。

在临床前小鼠模型中进行初步研究后,科学家验证了他们在接受脑外科手术的患者的脑转移中的结果,发现星形胶质细胞表达相同的炎症因子(CXCL10)并且肿瘤细胞表达相同的受体(CXCR3)作为小鼠模型。这表明相同的机制在人类中有效。

计算分析表明,DHODH在生酮饮食所产生的代谢条件中起主要作用 –
生酮饮食是一种富含脂肪和蛋白质,不含碳水化合物的饮食,可有效降低癫痫发作的发生率。

我们的研究结果表明,阻断这种信号通路可能会阻止脑转移,埃雷兹教授总结道。CXCL10-CXCR3轴可能是预防黑色素瘤脑转移的潜在治疗靶点。

在体外健康脑细胞的一系列实验中,Styr发现Teriflunomide显着抑制神经元活动而不管其免疫抑制作用。他后来发现了一个有趣的现象:如果你将药物在神经网络中放置几天,抑制就会变成永久性的,没有任何预期的补偿迹象。

这可能是由于补偿机制的损害或改变了设定值本身,Slutsky教授解释说。

为了验证这一假设,Styr研究了神经元对Teriflunomide存在下神经活动增加或减少的扰动的反应。他发现稳态机制在DHODH抑制下仍然有效,但调整到新的较低设定点。这些结果突显了DHODH作为活动设定点的真正调节器,Slutsky教授解释说。

Zarhin研究了特立氟胺对两种癫痫小鼠模型的影响:一种引起癫痫直接发作的急性模型和一种引起儿童严重癫痫的Dravet综合征的慢性遗传模型。由于口服Teriflunomide很难渗透大脑,Zarhin检查了将其直接注射到小鼠大脑中的可能性。研究结果非常令人鼓舞:两种模型均显示大脑活动恢复正常,癫痫发作严重程度显着降低。值得注意的是,该药物拯救了线粒体中的钙超载,这是癫痫和许多神经退行性疾病的标志。对于耐药性癫痫患者来说,Teriflunomide的改良和具有改善的血脑屏障通透性的新DHODH抑制剂的开发是迫切需要的。

我们已经发现了一种新的线粒体机制,负责调节海马体内的大脑活动,这可能成为通过降低失调的设定点来开发新型抗癫痫药物的基础,Slutsky教授总结道。基于这一新原则的药物可能会给30%到40%的癫痫患者带来希望,这些患者对现有疗法没有反应,包括患有Dravet综合症的儿童,其中约20%死于该疾病。我们目前正在研究活动设定点调节存在于阿尔茨海默病中。如果是这样,它可能为治疗记忆障碍提供一种新的概念方法。

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